氧化應(yīng)激干擾有望成為預(yù)防疾病新手段

氧化應(yīng)激(OS)是指機(jī)體在需要清除體內(nèi)老化的細(xì)胞，或在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)高活性分子，如活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)產(chǎn)生過(guò)多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。此領(lǐng)域的研究一直是基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，美國(guó)的研究人員提出氧化應(yīng)激干擾的新觀點(diǎn)，并對(duì)抗氧化治療的研究取得一些新的進(jìn)展。

氧化應(yīng)激窗口期理論的提出

美國(guó)科研人員基于大量的研究進(jìn)展提出一種新假設(shè)——氧化應(yīng)激窗口期理論假設(shè)。這種理論認(rèn)為：氧化應(yīng)激是機(jī)體內(nèi)不可避免的一種狀態(tài)，不對(duì)機(jī)體產(chǎn)生病變性傷害的最長(zhǎng)時(shí)間區(qū)間為氧化應(yīng)激窗口期。在此時(shí)間段進(jìn)行介入干擾，如果能夠迅速降低機(jī)體的氧化應(yīng)激，就能有效地預(yù)防各種疾病的發(fā)生。

機(jī)體處于健康狀態(tài)時(shí)，利用氧化應(yīng)激來(lái)清理老化的細(xì)胞、清理和/或控制變異的細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞），使機(jī)體內(nèi)部處于和諧有序的狀態(tài)，此時(shí)氧化應(yīng)激的作用是正面的、內(nèi)源性的?？梢哉f(shuō)，氧化應(yīng)激是生物機(jī)體經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期發(fā)展、進(jìn)化所取得的實(shí)現(xiàn)自我更新和自我保護(hù)的最根本手段。

如果因某種或多種原因干擾了機(jī)體內(nèi)的這種秩序，比如，當(dāng)有外源物侵入機(jī)體時(shí)，機(jī)體的第一反應(yīng)就是啟動(dòng)異源物代謝過(guò)程，機(jī)體產(chǎn)生大量的自由基，升高體內(nèi)的氧化應(yīng)激用來(lái)殺滅清除外源物。此過(guò)程一般都會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生過(guò)量的自由基及其副產(chǎn)物，而控制氧化應(yīng)激的時(shí)間不宜長(zhǎng)于其窗口期。因?yàn)檫^(guò)量的自由基首先會(huì)通過(guò)變異的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)造成機(jī)體內(nèi)進(jìn)一步的無(wú)序，從而誘導(dǎo)代謝、循環(huán)異常，或通過(guò)直接參與改變基因表達(dá)的方式造成主體機(jī)制的反常，或者通過(guò)某些被自由基氧化的物質(zhì)間接參與改變基因表達(dá)而造成主體機(jī)制反常。由此造成機(jī)體內(nèi)強(qiáng)氧化劑和抗氧化劑的不平衡，使氧化應(yīng)激水平大幅升高。在氧化應(yīng)激窗口期內(nèi)，機(jī)體內(nèi)的這種變化還處于量變階段，即“亞健康”，無(wú)器質(zhì)性的病變狀態(tài)，超過(guò)氧化應(yīng)激窗口期則會(huì)出現(xiàn)器質(zhì)性病變。換句話說(shuō)，無(wú)法在氧化應(yīng)激窗口期內(nèi)被復(fù)原的氧化應(yīng)激最終會(huì)造成機(jī)體病變。

需要提醒的是，氧化應(yīng)激窗口期和疾病的潛伏期是不同的。后者是氧化應(yīng)激升高到疾病出現(xiàn)臨床表現(xiàn)這個(gè)時(shí)間區(qū)間，一般都長(zhǎng)于氧化應(yīng)激窗口期。

氧化應(yīng)激干擾法

有時(shí)候，用藥物對(duì)一些疾病進(jìn)行治療，療效并不明顯。對(duì)其進(jìn)一步的研究顯示，使用這些藥物時(shí)，患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平不僅沒(méi)有降低，反而會(huì)上升。例如，在多數(shù)降糖藥物的作用下，糖尿病患者的血糖水平雖然被降低，但是氧化應(yīng)激水平往往升高，使患者身體受到了進(jìn)一步的損傷，最終發(fā)展為糖尿病慢性并發(fā)癥。即使是胰島素，也不能改善患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)。從這方面看，有效的治療方法應(yīng)當(dāng)是在直接消除疾病表象的同時(shí)根除產(chǎn)生疾病的基礎(chǔ)原因，即在小分子甚至于原子的水平上解除造成疾病的高氧化應(yīng)激狀態(tài)。

研究人員在糖尿病研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用鏈脲菌素注射法制備糖尿病鼠時(shí)，如果在注射鏈脲菌素前，或者在第一次注射鏈脲菌素、Wistar大鼠的氧化應(yīng)激升高的40小時(shí)以?xún)?nèi)，給予大鼠足夠的硫辛酸，一個(gè)星期后僅有平均35%的大鼠成為糖尿病鼠；而在第一次注射鏈脲菌素、大鼠的氧化應(yīng)激升高的40小時(shí)以后，給予大鼠無(wú)論再多的硫辛酸，結(jié)果和不給硫辛酸一樣，一個(gè)星期后平均85%的大鼠成為糖尿病鼠。此結(jié)果顯示因氧化應(yīng)激升高所造成的疾病是可以預(yù)防的，但是這個(gè)可預(yù)防的時(shí)段是有限度的。也就是說(shuō)，過(guò)了窗口期，就進(jìn)入治療和延緩病程的階段了，而不是預(yù)防。

氧化應(yīng)激干擾法首先要確定升高的氧化應(yīng)激是正面的還是毒副作用的、氧化應(yīng)激升高的部位、產(chǎn)生氧化應(yīng)激人體的特殊性、氧化應(yīng)激窗口期等等，然后再確定適當(dāng)方法對(duì)特定區(qū)域、物質(zhì)或者器官進(jìn)行干擾。在氧化應(yīng)激窗口期內(nèi)迅速降低它們的氧化應(yīng)激，特定制劑和特定區(qū)域的匹配性決定氧化應(yīng)激干擾法的效果。

氧化應(yīng)激干擾法所用制劑的特性和所需要作用的區(qū)域應(yīng)遵循相似性原理，包括物質(zhì)結(jié)構(gòu)、電性、酸堿性、配位性等等，最近的研究成果不斷地證明了這一點(diǎn)。例如微量元素銅對(duì)某些特定的群體它不再起到協(xié)助捕集自由基的作用，相反卻刺激糖尿病患者產(chǎn)生過(guò)量的自由基，特別是已經(jīng)出現(xiàn)糖尿病慢性并發(fā)癥的患者，其體內(nèi)的銅、鐵微量元素含量明顯升高，而銅微量元素產(chǎn)生過(guò)量的自由基是造成糖尿病心臟病變的重要原因；同樣的問(wèn)題也出現(xiàn)在微量元素鎳，它也已經(jīng)被確認(rèn)會(huì)造成糖尿病患者的高血糖；并且對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，由于他們易患腎結(jié)石，所以過(guò)多的礦物質(zhì)鈣也刺激糖尿病患者產(chǎn)生過(guò)量的自由基；還有，糖尿病患者體內(nèi)并不缺少磷元素，而當(dāng)體內(nèi)磷元素含量偏高時(shí)，刺激糖尿病患者產(chǎn)生過(guò)量的自由基，增大糖尿病患者產(chǎn)生冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)高血脂患者來(lái)說(shuō)，低密度蛋白質(zhì)的氧化是造成心腦和血管疾病的主因，理論上維生素E應(yīng)當(dāng)能夠有效地預(yù)防低密度蛋白質(zhì)的氧化，但實(shí)際并非如此。

與抗氧化含義不同

氧化應(yīng)激干擾法和現(xiàn)在人們常說(shuō)的抗氧化是不一樣的。后者僅僅為機(jī)體提供抗氧化劑來(lái)捕捉自由基，但是抗氧化劑不一定能夠降低氧化應(yīng)激，有時(shí)反而升高氧化應(yīng)激而造成機(jī)體的進(jìn)一步損傷。

最新的研究表明，一種物質(zhì)的抗氧化性能和它所處的環(huán)境密切相關(guān)，如硫辛酸，對(duì)于處于患病狀態(tài)和高氧化應(yīng)激狀態(tài)的動(dòng)物機(jī)體，它是很強(qiáng)的抗氧化劑，而對(duì)健康的機(jī)體而言，它又是促氧化劑，可造成腎功能損傷；黃酮槲皮素在短期內(nèi)使用其作用為抗氧化劑，長(zhǎng)期使用則變?yōu)榇傺趸瘎?；?duì)機(jī)體內(nèi)的微量元素而言，它們一般在缺少或過(guò)量時(shí)為促氧化劑，適量情況下為抗氧化劑，并且對(duì)很多疾病患者而言，機(jī)體會(huì)富集某種微量元素；槲皮素等常被人認(rèn)為是抗氧化劑的黃酮類(lèi)物質(zhì)需要有維生素C或谷胱甘肽存在時(shí)才具抗氧化功能，這也可能是槲皮素短期和長(zhǎng)期使用效果不同的原因；維生素C、維生素E和褪黑素是最被大家接受的抗氧化劑，但是在過(guò)氧化氫出現(xiàn)時(shí)，或者濃度較低時(shí)，維生素C成為促氧化劑，過(guò)量也是促氧化劑，褪黑素在某些條件下起促氧化劑作用，造成白細(xì)胞的死亡。這些現(xiàn)象是近幾年研究中陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)的，其具體的作用機(jī)制，乃至抗氧化劑/促氧化劑的轉(zhuǎn)變點(diǎn)的確定還有待于進(jìn)一步研究。

更令人驚奇的是，氧化劑也可能是降低氧化應(yīng)激的手段之一，因?yàn)檠趸瘎┰谔囟ㄇ闆r下也具備降低氧化應(yīng)激的能力，如二價(jià)的鐵絡(luò)合物是傳送分子氧的主要物質(zhì)，當(dāng)需要斷絕氧的供應(yīng)以降低特定區(qū)域的氧化應(yīng)激時(shí)，將二價(jià)的鐵氧化為三價(jià)鐵的氧化劑就是用來(lái)降低氧化應(yīng)激的物質(zhì)。降低氧化應(yīng)激還可采取其他一些手段，如迅速排出自由基、防止或減少產(chǎn)生自由基的手段和制劑、促進(jìn)自由基自我雙聚合而消活的催化劑制劑、提供氧化劑改變一些金屬離子的氧化態(tài)使其不具催化自由基生成的能力，或者提供氧化劑改變某些物質(zhì)的輸氧能力等等。

良好的應(yīng)用前景

對(duì)氧化應(yīng)激窗口期進(jìn)行有效調(diào)控，可以預(yù)防疾病的發(fā)生。降低氧化應(yīng)激不僅能夠通過(guò)減少甚至避免自由基對(duì)特定遺傳物質(zhì)DNA/RNA、蛋白質(zhì)分子、質(zhì)脂體等組織動(dòng)物生命重要物質(zhì)的結(jié)構(gòu)修飾，防止這些物質(zhì)的破壞而達(dá)到預(yù)防和有效治療疾病的目的，還可以對(duì)已變異的遺傳物質(zhì)DNA/RNA造成的組織病變（如腫瘤細(xì)胞）起到很好的控制作用。因?yàn)檫@些變異的組織細(xì)胞與正常細(xì)胞不同，理論上，機(jī)體的免疫系統(tǒng)可以自動(dòng)發(fā)現(xiàn)它們并進(jìn)行有效隔離。如果可以找到有效方法將該處的免疫系統(tǒng)進(jìn)行適度控制，使之始終將腫瘤細(xì)胞處于有效隔離狀態(tài)，則根本不會(huì)有腫瘤的發(fā)病，從而達(dá)到免除這些物質(zhì)發(fā)生變異而造成的機(jī)體病變。這樣腫瘤就僅僅是一種慢性病而已。而刺激免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅的方法常常會(huì)造成腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。

氧化應(yīng)激窗口期理論和氧化應(yīng)激干擾法，以及用于降低氧化應(yīng)激的物質(zhì)和所需作用區(qū)域應(yīng)遵循相似性原理這個(gè)要求，可能會(huì)為中藥走向世界提供一個(gè)堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。因?yàn)榻?jīng)過(guò)幾千年發(fā)展的中藥所含成分的作用十分符合這一要求。