拉米夫定治療慢性乙肝研究

據(jù)估計(jì)，全球慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者多達(dá)3.6億，我國(guó)占1.2億。慢性感染者中50％～75％有活躍的病毒復(fù)制和肝臟炎癥改變，部分可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌。

抗病毒治療是慢性乙型肝炎的根本治療方法，其基本治療目標(biāo)是清除HBV或永久抑制HBV的復(fù)制，降低HBV的致病性和傳染性，消除或減輕肝臟的炎癥和壞死。目前，公認(rèn)有效的抗病毒的治療藥物主要是干擾素和拉米夫定等。拉米夫定是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的口服抗病毒藥物，它的問世推動(dòng)了慢性乙型肝炎治療的進(jìn)程。現(xiàn)就拉米夫定治療慢性乙型肝炎的研究情況簡(jiǎn)述如下。

拉米夫定（Lamivudine）的成分是硫代脫氧胞嘧啶，為一種核苷類似藥。拉米夫定對(duì)HBV的抑制作用首先由Benhamou等在1996年治療伴HBV感染的HIV感染時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過臨床試驗(yàn)后引起關(guān)注。拉米夫定作用于逆轉(zhuǎn)錄酶和HBVDNA聚合酶，干擾HBVDNA的逆轉(zhuǎn)錄過程，阻斷HBV復(fù)制。拉米夫定在肝細(xì)胞內(nèi)磷酸化后，形成拉米夫定三磷酸鹽，與三磷酸脫氧胞嘧啶核苷競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DNA聚合酶，中止DNA鏈延長(zhǎng)，抑制DNA復(fù)制。但是，拉米夫定三磷酸鹽對(duì)宿主細(xì)胞的DNA聚合酶沒有或很少有抑制作用，并且不使宿主細(xì)胞DNA鏈延長(zhǎng)中止。

拉米夫定使DNA合成減少，但它并未阻斷3.5kb的mRNA經(jīng)翻譯合成HBeAg的作用。因此，HBVDNA雖很快減少，并早期發(fā)生陰轉(zhuǎn)，但HBeAg仍呈陽性。只有在3.5kb的mRNA也明顯減少之后，HBeAg才會(huì)減少。另外，共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）在肝細(xì)胞內(nèi)的儲(chǔ)存導(dǎo)致HBV持續(xù)感染。拉米夫定可以阻止新生的cccDNA的生成，但對(duì)已儲(chǔ)存在肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA無作用，儲(chǔ)存的cccDNA的清除只能靠自身的耗竭。這些特點(diǎn)決定拉米夫定的療程要較長(zhǎng)。

1997年Nevens報(bào)道，將51例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為3組，分別接受每日25毫克、100毫克、300毫克拉米夫定共24周的治療，結(jié)果全部病例均有HBVDNA水平下降，HBVDNA陰轉(zhuǎn)率依次為58％、93％、88％。試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)每日100毫克為最佳劑量。姚克弼等采用多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照治療，口服拉米夫定100毫克，每日1次，治療12周后再開放性治療40周。結(jié)果表明，治療2～4周時(shí)，HBVDNA水平明顯下降，12周時(shí)治療組HBVDNA累計(jì)陰轉(zhuǎn)率達(dá)90％以上。范桂玲等報(bào)道，用拉米夫定每日150毫克口服，連續(xù)1年，治療128例慢性乙型肝炎。治療兩個(gè)月，外周血HBVDNA有53.3％陰轉(zhuǎn)，4個(gè)月陰轉(zhuǎn)率達(dá)82％，而12個(gè)月時(shí)高達(dá)96.1%。