二甲雙胍合適劑量有效干預(yù)心血管危險因素

在眾多降糖藥物中,二甲雙胍(格華止)是一種具有多方面優(yōu)勢的藥物,不僅可以很好地降低血糖,而且能有效干預(yù)多種心血管危險因素,從而降低心血管疾病風(fēng)險,達到糖尿病治療的最終目的。從問世至今,二甲雙胍已經(jīng)走過了50年歷程,而且在糖尿病治療中的地位越來越高,目前被多個國際指南和共識推薦為唯一的一線治療藥物。

2002年英國國家臨床技術(shù)研究所(NICE)2型糖尿病臨床指南推薦:對于BMI>25的患者,二甲雙胍是常規(guī)首選的降糖藥物;對于BMI<25的患者,二甲雙胍也作為可選擇降糖藥物。

2005年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)西太區(qū)2型糖尿病指南推薦:在飲食、鍛煉和體重控制下,超重患者血糖仍不能達標(biāo)時,二甲雙胍為唯一首選藥物。正常體重患者血糖仍不能達標(biāo)時,二甲雙胍為可選藥物之一。

2005年IDF全球2型糖尿病指南推薦:除非有腎臟損傷的證據(jù)或風(fēng)險,否則2型糖尿病患者應(yīng)開始就使用二甲雙胍治療(二甲雙胍本身不會對腎功能有影響,但腎功能受損可能會造成二甲雙胍的蓄積)。

歐洲糖尿病研究學(xué)會(EASD)/美國糖尿病學(xué)會(ADA)最新2型糖尿病治療專家共識推薦:2型糖尿病一經(jīng)診斷,就采用生活方式干預(yù)加二甲雙胍治療,并且在糖尿病治療路徑中,二甲雙胍貫穿治療始終。

二甲雙胍的劑量不同,其療效與安全性也有所差異。為此,臨床醫(yī)生需要在二甲雙胍療效和安全性之間尋求一個平衡點,即尋找合適的治療劑量,以獲得最佳療效和安全性,最大程度地干預(yù)心血管疾病危險因素。

二甲雙胍全面干預(yù)心血管危險因素,較大劑量療效更佳

1.二甲雙胍降糖療效呈劑量依賴性

Garber AJ等進行了一項為期14周的劑量依賴性研究。451例空腹血糖水平至少>180mg/dl的患者被隨機分配接受安慰劑或二甲雙胍治療11周。二甲雙胍的劑量分別為每日500mg、1000mg、1500mg、2000mg或2500mg。結(jié)果顯示,除在終點時安慰劑組和二甲雙胍500mg/d組空腹血糖(FPG)的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.054)外,在第7周、11周或終點時,各組FPG和糖化血紅蛋白(HbA1c)的組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,表明二甲雙胍降低FPG及HbA1c的療效與治療劑量相關(guān),并且在2000mg/d時療效最佳。

2.較大劑量二甲雙胍更有效增加胰島素敏感性

二甲雙胍具有胰島素增敏作用,可有效改善患者胰島素敏感性。Aust N Z等的研究將治療分為4個階段,第1階段未用二甲雙胍治療,第2階段使用二甲雙胍500mgqd,第3階段使用二甲雙胍500mgtid,第4階段使用二甲雙胍1000mgtid。結(jié)果顯示,胰島素敏感性隨二甲雙胍劑量增加逐漸改善,表明二甲雙胍治療后,胰島素敏感性的改善也具有劑量依賴性。與未用二甲雙胍治療組相比,二甲雙胍治療組胰島素敏感性增加比例為:500mg組10.3%,無統(tǒng)計學(xué)意義;500mgtid組23%,P<0.05;1000mgtid組29%,P<0.02。

3.較大劑量二甲雙胍改善血脂譜更顯著

除控制血糖外,二甲雙胍還可改善糖尿病患者的血脂紊亂。在二甲雙胍緩釋片的研究中,隨藥物劑量增大,患者總膽固醇水平下降幅度逐漸增大。當(dāng)二甲雙胍劑量為2000mg/d時,總膽固醇水平較安慰劑組顯著下降。給予20例2型糖尿病患者(均無肝臟或腎臟疾病的臨床或生物學(xué)標(biāo)志物)二甲雙胍每日(1282±470)mg治療,結(jié)果顯示,血漿二甲雙胍濃度與甘油三酯水平負相關(guān)。同時觀察到,與甘油三酯相反,HDL水平與二甲雙胍血漿濃度呈正比。上述研究表明,二甲雙胍的血漿濃度越高,患者的總膽固醇和甘油三酯水平越低,HDL水平越高。

4.較大劑量二甲雙胍利于控制及降低體重

英國UKPDS研究對應(yīng)用不同方案治療的2型糖尿病患者的體重變化進行監(jiān)測。181例患者使用較大劑量二甲雙胍(平均使用劑量達2550mg/d),148例使用格列本脲,129例使用氯磺丙脲,199例使用胰島素,另外200例接受生活方式干預(yù)。經(jīng)過長達10年的隨訪,與磺脲類藥物組相比,二甲雙胍治療者在10年中體重沒有明顯增加。該研究結(jié)果進一步支持,較大劑量二甲雙胍對患者體重具有長期有效的控制作用。

5.較大劑量二甲雙胍改善內(nèi)皮功能療效更突出

一氧化氮(NO)是抗動脈粥樣硬化的主要因子,能抑制LDL氧化,減少內(nèi)皮白細胞黏附分子的表達,從而減少單核細胞在內(nèi)皮的粘附。NO是精氨酸經(jīng)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)合成,因此提高eNOS活性可改善內(nèi)皮功能,達到抗動脈粥樣硬化的目的。將牛主動脈內(nèi)皮細胞暴露在二甲雙胍(50~500μmol/L)中1小時后,二甲雙胍劑量依賴性地促進3H-精氨酸轉(zhuǎn)變成瓜氨酸。由此證明,二甲雙胍通過提高eNOS活性改善內(nèi)皮功能,并隨劑量增加其活性增強。

6.較大劑量二甲雙胍影響動脈粥樣硬化參數(shù)

研究表明,二甲雙胍劑量依賴性地減少2型糖尿病患者晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE),提高纖維蛋白溶解作用。AGE是加速動脈粥樣斑塊形成的重要因子,是導(dǎo)致血管疾病及糖尿病的重要因素,甲基乙二醛在促進糖尿病并發(fā)癥中起到直接毒素或AGE前體分子的作用。

一項研究納入了57例2型糖尿病患者,27例接受飲食、磺脲類或胰島素治療,30例接受二甲雙胍治療,28例正常人作為對照。結(jié)果顯示,接受二甲雙胍>1000mg/d治療組與非二甲雙胍治療組相比,盡管血糖水平控制沒有差異,但AGE前體分子甲基乙二醛水平顯著降低,而劑量<1000mg/d二甲雙胍無此作用。表明二甲雙胍可顯著降低AGE前體分子甲基乙二醛水平,且具有劑量依賴性。

二甲雙胍心血管保護證據(jù)來自較大劑量藥物臨床研究

二甲雙胍的心血管保護作用得到了臨床研究結(jié)果的支持。UKPDS是一項隨機、開放、析因分析研究,UKPDS34研究是UKPDS研究中專門針對超重患者進行的亞組分析,共納入1704例超重患者,其中411例接受飲食加運動傳統(tǒng)治療,342例接受二甲雙胍強化治療,951例接受氯磺丙脲、格列本脲和胰島素等其他強化治療。研究中二甲雙胍的平均使用劑量達2550mg/d。二甲雙胍的心血管保護作用在該研究結(jié)果中得到了充分體現(xiàn)——顯著降低糖尿病相關(guān)終點事件風(fēng)險。

在UKPDS研究中,二甲雙胍強化治療被證實較傳統(tǒng)治療以及其他降糖藥物強化治療更顯著降低終點事件發(fā)生率。與傳統(tǒng)治療組相比,二甲雙胍使糖尿病相關(guān)終點事件減少32%(P=0.0023),糖尿病相關(guān)死亡率降低42%(P=0.017),全因死亡率降低36%(P=0.011),心肌梗死發(fā)生率降低39%(P=0.01)。雖然磺脲類或胰島素治療組各終點事件發(fā)生率也有所下降,但無統(tǒng)計學(xué)意義。由此證明,二甲雙胍能夠顯著降低2型糖尿病患者發(fā)生致死性和非致死性心血管事件危險。

二甲雙胍不良反應(yīng)與劑量無明顯相關(guān)性

二甲雙胍的理想劑量是在療效與安全性之間尋求一個平衡點。一項為期14周采用多通道雙盲法的劑量依賴性研究的安全性分析顯示,大多數(shù)與二甲雙胍治療相關(guān)的不良反應(yīng)是輕微或不太嚴重的,最主要的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。但當(dāng)劑量>1000mg/d時,無論是不良反應(yīng)發(fā)生率還是因不良反應(yīng)停藥率均與二甲雙胍的劑量無相關(guān)性。乳酸水平和腎功能也與二甲雙胍的日常劑量無關(guān)。綜合二甲雙胍的降糖療效和安全性發(fā)現(xiàn),2000mg/d是二甲雙胍最佳治療劑量。既可以使2型糖尿病患者得到二甲雙胍治療的最佳受益,又不顯著增加不良反應(yīng),因此這一合適的劑量應(yīng)該貫穿在2型糖尿病治療方案的始終。