頭孢類抗菌藥物皮試處境尷尬專家呼吁盡快出臺相關(guān)規(guī)定對如何皮試予以明確

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物由于具有抗菌活性強(qiáng)、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)在臨床抗感染治療中發(fā)揮著主力軍的作用。對于其中的青霉素類藥物，使用前需進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)（皮試）許多國家均有明文規(guī)定。然而，對于頭孢類抗菌藥物的皮試問題卻一直存在爭論。不但各個國家的規(guī)定有所差異，我國國內(nèi)各醫(yī)院甚至各醫(yī)院不同病房的執(zhí)行也不一致。

頭孢類抗菌藥物是否需做皮試、用什么做皮試、皮試液如何配制、皮試結(jié)果如何判斷等問題仍亟待解決。日前，在由北京藥學(xué)會抗生素專業(yè)委員會主辦，北京中青年藥師沙龍協(xié)辦的“頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗(yàn)高端論壇”上，國內(nèi)專家及醫(yī)院藥師、醫(yī)師對這一熱點(diǎn)問題進(jìn)行了深入研討，并達(dá)成初步共識。

認(rèn)清致敏原因

30多年來一直進(jìn)行β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏機(jī)制研究的中國藥品生物制品檢定所金少鴻教授強(qiáng)調(diào)，雖然β-內(nèi)酰胺類藥物是目前臨床上最常用的高效低毒抗感染藥物，但是其引發(fā)的過敏性休克反應(yīng)嚴(yán)重地威脅著廣大患者的生命安全。它的主要不良反應(yīng)是速發(fā)型過敏反應(yīng)。其發(fā)生機(jī)制是一種抗原抗體反應(yīng)。該藥物引發(fā)過敏反應(yīng)的主要抗原決定簇是側(cè)鏈上的噻唑基，孤立的1個分子的β-內(nèi)酰胺類藥物本身只是半抗原，并不會引發(fā)過敏反應(yīng)，只有當(dāng)它們與蛋白、多肽、多糖等大分子共價(jià)結(jié)合成全抗原，或本身聚合成多價(jià)半抗原后才能引起過敏反應(yīng)。而制劑中存在的高分子聚合物雜質(zhì)是引發(fā)各型不良反應(yīng)，特別是速發(fā)型過敏反應(yīng)的真正過敏原。過敏反應(yīng)其實(shí)與產(chǎn)品的質(zhì)量是有一定關(guān)聯(lián)的。

金少鴻教授還談到，他們在動物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，不同側(cè)鏈的青霉素因有共同的抗原決定簇——青霉噻唑基，因此它們之間能發(fā)生交叉過敏反應(yīng)；而不同側(cè)鏈的頭孢類抗菌藥物因無固定的抗原決定簇，所以它們之間不會發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，只有當(dāng)他們7位側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)相同或相似時(shí)才會發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。

了解相關(guān)現(xiàn)狀

對于頭孢類抗菌藥物是否需要做皮試以及如何進(jìn)行，國內(nèi)外的規(guī)定五花八門?？哲娍傖t(yī)院藥學(xué)部的李忠東博士在會上介紹了他了解到的國外相關(guān)情況。他介紹，西班牙、德國、法國、意大利等歐洲國家的學(xué)者對做皮試持肯定態(tài)度，他們認(rèn)為皮試對于確定過敏體質(zhì)是有利的；而美國學(xué)者則認(rèn)為，皮試對患者幫助有限，如果對青霉素過敏，可以用第二代或第三代頭孢類抗菌藥物替代治療。而對于皮試液的濃度，國外的規(guī)定也不盡相同，有的為2毫克/毫升，有的為3毫克/毫升，用量為0.05毫升。

那么，國內(nèi)的情況又如何呢？日前，受北京藥學(xué)會抗生素專業(yè)委員會委托，北京中青年藥師沙龍對各醫(yī)院關(guān)于“頭孢類及其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物臨床使用中的皮膚過敏試驗(yàn)相關(guān)問題”進(jìn)行了調(diào)查。北京天壇醫(yī)院藥劑科主任趙志剛教授在本次會上公布的調(diào)查結(jié)果表明，目前我國很多醫(yī)院對于頭孢類及其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試執(zhí)行情況分歧較大，因無統(tǒng)一可遵循的規(guī)范，各家醫(yī)院的管理不盡相同：有些醫(yī)院雖有管理規(guī)定但臨床各病區(qū)執(zhí)行情況也有差異：有的醫(yī)院對全部頭孢類抗菌藥物均要求進(jìn)行皮試；有的醫(yī)院只是針對部分品種開展皮試，或僅簡單規(guī)定氨曲南、亞胺培南、美洛培南等抗菌藥物無需做皮試。同時(shí)，各家醫(yī)院上報(bào)的頭孢類抗菌藥物皮試陽性率差異較大，有的醫(yī)院為20%~30%，甚至高達(dá)50%；有的醫(yī)院則為0.1%～1%。這一方面說明部分醫(yī)護(hù)人員對皮試陽性的判斷不是很明確；另一方面說明有些品種假陽性率比較高，提醒臨床對皮試陽性判斷要統(tǒng)一認(rèn)識。

引發(fā)熱烈討論

會上，贊同頭孢類抗菌藥物皮試的代表認(rèn)為，雖然國家沒有強(qiáng)制規(guī)定頭孢類抗菌藥物必須做皮試，故醫(yī)院不做皮試亦不算違規(guī)，但做皮試還是有一定的好處：一是從保證患者用藥安全的角度考慮，可以減少臨床過敏反應(yīng)的發(fā)生率。第二，在當(dāng)前醫(yī)患關(guān)系緊張、醫(yī)療糾紛問題突出的情勢下，進(jìn)行皮試也是醫(yī)生自我保護(hù)的一個手段。

海軍總醫(yī)院的孫忠實(shí)教授則是持鮮明反對意見的一員。他明確表示，臨床應(yīng)用頭孢類抗菌藥物不需進(jìn)行皮試。其理由是：頭孢類抗菌藥物類過敏反應(yīng)發(fā)生率和死亡率較低；過敏反應(yīng)的半抗原——主要決定簇與次要決定簇不明確；即使皮試準(zhǔn)確率也不到30%；皮試液濃度與皮試方法未定型；中華人民共和國藥典委員會編寫的2005版《臨床用藥須知》與2004年衛(wèi)生部等頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》也均未要求做。他強(qiáng)調(diào)，只要其過敏反應(yīng)不是由IgE抗體介導(dǎo)的，就可以考慮使用頭孢類抗菌藥物。千萬不要因噎廢食，使假陽性患者失去了治療機(jī)會！

達(dá)成一定共識

雖然包括北京世紀(jì)壇醫(yī)院的袁鎖中教授等在內(nèi)的很多專家都認(rèn)為：在目前科學(xué)證據(jù)不足的情況下，對頭孢類抗菌藥物是否需要進(jìn)行皮試還很難下結(jié)論，但通過這次討論還是就某些問題達(dá)成了一定的共識。

青霉素類抗菌藥物使用前必須進(jìn)行皮試。由于引發(fā)過敏反應(yīng)的主要抗原決定簇和次要抗原決定簇不明確、皮試符合率較低、皮試液濃度和方法未統(tǒng)一等原因，對頭孢類抗菌藥物使用前是否需進(jìn)行皮試世界上尚存在爭議，目前美國和大部分歐洲國家不進(jìn)行皮試，而日本和北歐的一些國家仍規(guī)定進(jìn)行。

頭孢類抗菌藥物是否需做皮試，在我國藥品說明書和參考書中現(xiàn)有多種描述。

本次論壇達(dá)成的共識是：如藥品說明書中明文規(guī)定使用前需做的，則必須進(jìn)行。如藥品說明書上未明確規(guī)定，則需臨床根據(jù)患者是否為過敏體質(zhì)、既往藥物過敏史、患者的患病嚴(yán)重程度等綜合考慮是否進(jìn)行皮試。

如果進(jìn)行頭孢類抗菌藥物的皮試，必須使用原藥配制皮試液，不能用青霉素皮試液代替，也不能用某一種頭孢菌素配制成皮試液做所有頭孢類抗菌藥物的皮試。國內(nèi)目前推薦的濃度為300-500微克/毫升，注射量為0.1毫升。

如果患者對青霉素類嚴(yán)重過敏，應(yīng)禁用頭孢類抗菌藥物；如果患者對青霉素類一般過敏，可根據(jù)病情慎重地選用頭孢類抗菌藥物?，F(xiàn)有的研究表明，青霉素孢的交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率明顯高于二代、三代和四代頭孢，因此宜選用二、三、四代頭孢，特別三、四代頭孢更為安全。

臨床使用頭孢類抗菌藥物必須仔細(xì)詢問患者的藥物過敏史，不管是否進(jìn)行皮試或皮試結(jié)果為陰性，在首次使用后0.5～1小時(shí)內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀察，一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)征兆，應(yīng)迅速處理。

頭孢類抗菌藥物的產(chǎn)品質(zhì)量與臨床上發(fā)生的過敏反應(yīng)有相關(guān)性?，F(xiàn)已從頭孢噻肟等頭孢類抗菌藥物中收集到了能引發(fā)動物過敏反應(yīng)的基本無抗菌活性的高聚物，說明控制產(chǎn)品中高聚物的含量是質(zhì)量控制的關(guān)鍵之一。

提出積極建議

與會專家、學(xué)者根據(jù)在初步達(dá)成共識的基礎(chǔ)上也提出一些希望和建議，呼吁國家相關(guān)部門考慮后盡快落實(shí)，以保障我國廣大患者的醫(yī)療安全。

建議一，鑒于頭孢類抗菌藥物中相關(guān)雜質(zhì)與過敏反應(yīng)有高度相關(guān)性，國家應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)工作的研究，提高產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以減少過敏反應(yīng)的發(fā)生。

建議二，國家應(yīng)規(guī)范頭孢類抗菌藥物的說明書，現(xiàn)有的說明書上標(biāo)明為“以進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)為宜”等術(shù)語使臨床難以理解和把握，也容易造成不必要的糾紛；同時(shí)，同一通用名的頭孢類抗菌藥物，有的藥品說明書中描述有“以進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)為宜”，有的則沒有，也給臨床造成混亂。

此外，調(diào)查報(bào)告表明，目前我國的大多數(shù)醫(yī)院在使用頭孢類抗菌藥物時(shí)做皮試，但使用的皮試液種類、濃度、用量、配制和貯存方法等都存在差異，皮試的陽性率差異很大，極需要規(guī)范和培訓(xùn)，以減少不必要的浪費(fèi)和錯失最佳治療方案和時(shí)機(jī)。

由于我國是抗菌藥物使用大國，有豐富的研究樣本，專家建議由國家組織進(jìn)行大樣本研究，以評價(jià)頭孢類抗菌藥物皮試的利弊與得失，從而最終出臺規(guī)定予以明確。