靶向療法是腎癌治療主要發(fā)展方向

腫瘤學(xué)界學(xué)術(shù)盛宴——2008年第44屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)不久前在美國(guó)芝加哥召開(kāi)。在此屆大會(huì)上，腎癌治療的熱點(diǎn)主要集中于進(jìn)展期腎癌的靶向治療。先前用于腎癌治療的索拉芬尼、舒尼替尼、替西羅莫司及貝伐單抗等進(jìn)一步得到臨床研究與論證，先后更新了一些臨床試驗(yàn)的最新結(jié)果，同時(shí)也有新的靶向藥物得到重視，如Everolimus等相關(guān)的研究結(jié)果；還提示聯(lián)合用藥是今后靶向治療的發(fā)展方向。

現(xiàn)有靶向治療藥物顯示良好效果

由于數(shù)項(xiàng)關(guān)于晚期腎癌治療的多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)獲得了精彩結(jié)果，2007年歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EAU)和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)制定的《腎癌診治指南》都推薦將索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗聯(lián)合α干擾素(IFN-α)、Temsirolimus作為轉(zhuǎn)移性腎癌的一、二線治療用藥。此次ASCO年會(huì)上針對(duì)這些靶向治療藥物都有進(jìn)一步的研究報(bào)告。

德國(guó)Johannes-Gutenberg大學(xué)Beck等總結(jié)了歐洲11國(guó)索拉非尼治療晚期腎癌的經(jīng)驗(yàn)。該開(kāi)放標(biāo)簽、非對(duì)照臨床研究納入1155例不能接受細(xì)胞因子治療或治療失敗的晚期腎癌患者。結(jié)果顯示，采用索拉非尼治療后，患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為6.8個(gè)月。在北美進(jìn)行了索拉非尼治療晚期腎癌擴(kuò)大臨床試驗(yàn)(ARCCS)研究發(fā)現(xiàn)，在>65歲與≤65歲的患者中,索拉非尼的療效和毒副反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)顯著差異。美國(guó)得克薩斯州衛(wèi)理公會(huì)教派醫(yī)院Amato等的研究再次表明,增加給藥劑量可以提高索拉非尼治療晚期腎癌的療效。

去年ASCO年會(huì)上的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，舒尼替尼與IFN-α一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌患者,中位PFS分別為11個(gè)月和5個(gè)月。在此屆年會(huì)上，美國(guó)杜阿爾特希望之城癌癥中心Figlin報(bào)告了該臨床試驗(yàn)的結(jié)果。舒尼替尼組和IFN-α組總生存率（OS）分別為26.4個(gè)月與21.8個(gè)月，排除IFN-α組中接受其他治療交叉所帶來(lái)的影響因素，兩組患者OS分別為26.4個(gè)月與20.0個(gè)月。研究者評(píng)價(jià)的舒尼替尼組與IFN-α組客觀有效率分別為47%與12%。

意大利國(guó)立腫瘤研究所Bajetta等報(bào)告了貝伐單抗聯(lián)合IFN-α治療老年轉(zhuǎn)移性腎癌患者的安全性及療效。研究共納入649例患者,對(duì)327例給予貝伐單抗聯(lián)合IFN-α治療,對(duì)322例給予IFN-α聯(lián)合安慰劑治療。以65歲為標(biāo)準(zhǔn),將患者分為≥65歲組(239例)和<65歲組(410例)。結(jié)果兩組總毒副反應(yīng)發(fā)生率相同,但≥65歲組≥3級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率高于<65歲組。兩組中應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合IFN-α治療者毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為66%與58%,安慰劑聯(lián)合IFN-α治療者毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為48%與45%。貝伐單抗聯(lián)合IFN-α與安慰劑聯(lián)合IFN-α治療者的PFS分別為10.2個(gè)月與5.4個(gè)月。

美國(guó)克利夫蘭臨床醫(yī)學(xué)中心Taussig癌癥中心Wood等針對(duì)抗VEGF靶向治療失敗后的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，總結(jié)了Temsirolimus(TEM)治療的安全性和療效。研究者的結(jié)論是，對(duì)接受抗血管生成治療失敗后的轉(zhuǎn)移性腎癌應(yīng)用TEM是可行的。

新靶向治療藥物帶來(lái)新希望

在此屆年會(huì)上,數(shù)項(xiàng)研究討論了腎癌新靶向治療藥物的療效,其中有關(guān)依維莫司(Everolimus)的報(bào)告是一個(gè)新的亮點(diǎn)，另外還有關(guān)于Pazopanib的研究報(bào)告。

RECORD-1研究組的Motzer等進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn),評(píng)價(jià)了依維莫司聯(lián)合最佳支持治療(BSC)對(duì)多激酶抑制劑治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的療效。該研究患者入組條件為多激酶抑制劑(索拉非尼、舒尼替尼或兩者序貫)治療失敗后6個(gè)月內(nèi)的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌,或貝伐單抗、細(xì)胞因子治療失敗者。研究者認(rèn)為，該臨床試驗(yàn)證實(shí)依維莫司可延長(zhǎng)多激酶抑制劑治療失敗腎癌患者的PFS,但在依維莫司應(yīng)用期間需給予支持治療。另外，美國(guó)得克薩斯州衛(wèi)理公會(huì)教派醫(yī)院Jac等的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也表明,依維莫司治療轉(zhuǎn)移性腎癌,可以延長(zhǎng)患者PFS和OS，患者耐受性良好。

Pazopanib是以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、血小板來(lái)源生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、c-Kit為靶點(diǎn)的口服抗血管生成劑。美國(guó)得克薩斯BaylorSammons癌癥中心Hutson等進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，顯示該藥治療轉(zhuǎn)移性腎癌具有一定的療效。

新聯(lián)合方案指示新方向南推薦將索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、Temsirolimus用于轉(zhuǎn)移性腎癌治療,這些靶向治療藥物盡管明顯改善了晚期腎癌患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)了生存期，但各項(xiàng)臨床研究結(jié)果中存在的最大問(wèn)題是CR率太低,這就需要進(jìn)一步探尋最佳聯(lián)合治療方案以提高治愈率。此屆年會(huì)上報(bào)告的一些聯(lián)合治療方案值得借鑒。

索拉非尼+貝伐單抗。美國(guó)Vanderbilt大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Puzanov等進(jìn)行了一項(xiàng)索拉非尼聯(lián)合貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，48例患者中45例(92%)治療后出現(xiàn)不同程度腫瘤縮小,中位PFS為14個(gè)月。4例患者由于毒性反應(yīng)中止治療。研究還顯示，貝伐單抗似乎增加了已知的索拉非尼毒性反應(yīng)(如手足皮膚反應(yīng)、食欲減退、高血壓、疲乏)。

索拉非尼+依維莫司。美國(guó)克利夫蘭臨床醫(yī)學(xué)中心Rosenberg等進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步顯示,索拉非尼聯(lián)合依維莫司對(duì)轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌具有臨床療效。主要毒副反應(yīng)為既往伴有痛風(fēng)的患者出現(xiàn)4級(jí)血尿酸升高，既往患有胰腺炎的患者出現(xiàn)3級(jí)血脂肪酶升高。

貝伐單抗+依維莫司。美國(guó)E.K.Shriver中心的Whorf等報(bào)告，對(duì)于舒尼替尼或索拉非尼一線治療失敗的晚期腎透明細(xì)胞癌患者,可應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合依維莫司治療。這項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入59例轉(zhuǎn)移或不可切除的局部復(fù)發(fā)腎透明細(xì)胞癌患者。研究者認(rèn)為，患者對(duì)貝伐單抗聯(lián)合依維莫司治療耐受性良好，同時(shí)發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合療法對(duì)舒尼替尼或索拉非尼一線治療失敗患者的療效優(yōu)于既往未接受全身治療者。

從以上報(bào)告可以看出，不同靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用，或靶向藥物聯(lián)合其他藥物，可能是治療晚期腎癌的未來(lái)方向。此外，此次會(huì)議的主題就是幫助患者改善生活質(zhì)量，靶向藥物在給患者帶來(lái)益處的同時(shí)也帶來(lái)了新的問(wèn)題，尤其是抗血管生成類靶向治療藥物引起的心血管毒性應(yīng)引起大家的重視，決定治療方案前充分了解患者的既往病史和患者的身體狀況、及時(shí)處理治療中出現(xiàn)的各種毒副反應(yīng)都至關(guān)重要。