專家談頭孢曲松鈉不良事件及防范對策

繼去年2月發(fā)布關于修訂頭孢曲松鈉說明書緊急通知（要求增加“警示語”和“注意事項”）后，國家食品藥品監(jiān)管局今年7月在例行新聞發(fā)布會上，又因該藥不良事件報告總量、嚴重不良事件報告數(shù)量在抗感染藥中均占較高比例而提醒公眾慎用。作為抗感染藥中頗具代表性的品種，頭孢曲松鈉在臨床治療中具有重要地位，但是隨著不合理使用現(xiàn)象的日益嚴重，致使越來越多的致病菌對其產(chǎn)生了耐藥性，同時也增加了藥品不良事件的發(fā)生，給公眾健康和生命安全造成威脅。那么，如何認識頭孢曲松鈉的不良事件，如何防范其不良事件的發(fā)生？記者日前采訪了國內有關專家，他們表示，合理用藥是減少其不良事件發(fā)生的最大“法寶”，只有科學、合理、規(guī)范地使用，才能降低或盡量避免藥品嚴重不良事件的重復發(fā)生。

嚴重不良事件應予關注

湖北省黃岡市第一人民醫(yī)院藥劑科主任王樹平主任藥師經(jīng)常在網(wǎng)上和大家交流臨床藥學學術經(jīng)驗，并因此為許多藥學人員熟知。他告訴記者，頭孢曲松鈉為半合成的第三代頭孢菌素，通過抑制細菌細胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用。該藥對大多數(shù)革蘭氏陽性菌和陰性菌都有強大的抗菌活性，臨床主要用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、膽道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨和關節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎等及手術期感染預防。頭孢曲松鈉最大的特點是療效穩(wěn)定，半衰期長達8小時，具有24小時的殺菌活性，一天只需給藥一次（其他頭孢類抗生素一天需要給藥2～3次），因此備受臨床青睞。

2007年下半年以來，國家藥品不良反應監(jiān)測中心對頭孢曲松鈉進行全面評價，結果顯示：頭孢曲松鈉在合理使用情況下，利益明顯大于風險。但由于不合理用藥現(xiàn)象廣泛存在，使得用藥風險明顯擴大，不良事件數(shù)量明顯增多。截至2007年6月30日，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中共有不良反應/事件報告80余萬份，抗感染藥不良反應/事件報告約占50％，其中有關頭孢曲松鈉的病例報告為2.6萬余份，占整體報告數(shù)量的近3％，其中嚴重病例報告1173例（含死亡病例80例），在抗感染藥中又均占較高比例。

頭孢曲松鈉嚴重不良事件主要表現(xiàn)為以下幾個方面：全身性損害，占嚴重不良事件的59％，表現(xiàn)為高熱、雙硫侖樣反應、過敏樣反應，如過敏性休克等；呼吸系統(tǒng)損害，占嚴重不良事件的30％，表現(xiàn)為呼吸困難、喉頭水腫、哮喘發(fā)作、急性肺水腫、呼吸衰竭等；皮膚及其附件損害，占嚴重不良事件的5％，表現(xiàn)為發(fā)疹型藥疹、剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性表皮壞死松懈型藥疹等；心血管系統(tǒng)損害，占嚴重不良事件的2％，表現(xiàn)為心律失常、心力衰竭、心跳驟停等；其他還包括血液系統(tǒng)損害（表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血、全血細胞減少、凝血障礙等）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（表現(xiàn)為抽搐、意識障礙、昏迷等）、泌尿系統(tǒng)損害（表現(xiàn)為血尿、腎功能異常、腎功能衰竭等）、胃腸系統(tǒng)損害（表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、腹瀉、大便潛血等）等，占嚴重不良事件的4％。

對此，北京大學第一醫(yī)院呼吸內科主任王廣發(fā)教授強調，臨床在應用頭孢曲松鈉時，不僅應關注其抗感染方面的優(yōu)勢，還應高度重視其不良事件的嚴重性。王樹平也談到，頭孢曲松鈉發(fā)生不良反應與患者個體差異、用藥劑量、用藥方法、療程、聯(lián)合用藥等因素有關，除患者個體差異不可預測外，其他不良反應是可以避免的。

過敏反應最應警惕

“患者，女性，36歲，曾有因使用頭孢曲松鈉導致過敏性休克搶救的病史。此次因右眼角膜外傷繼發(fā)感染給予頭孢曲松鈉2克加入5％葡萄糖氯化鈉注射液中靜脈滴注。剛剛滴入后患者即出現(xiàn)惡心、欲吐等不適癥狀，立即停止用藥。給予腎上腺素1毫克肌注以及地塞米松、苯海拉明肌注等搶救治療，1小時后因搶救無效，患者死亡?！边@一嚴重不良事件就是因使用頭孢曲松鈉引起的過敏反應所致。

國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫資料分析提示，頭孢曲松鈉嚴重不良事件主要表現(xiàn)為過敏反應，特別是過敏性休克，可能對患者的生命健康造成嚴重威脅。在頭孢曲松鈉的1173例嚴重病例報告（死亡病例80例）中，過敏性休克415例（死亡30例），占嚴重病例報告總數(shù)的35％。

過敏反應是一種抗原抗體反應。王樹平介紹說，過敏反應以皮疹、蕁麻疹、紅斑、藥熱、支氣管痙攣和血液病等過敏反應多見，少見過敏性休克癥狀。值得注意的是，上述30例死亡病例中，有10例嚴重過敏反應是在皮試過程中發(fā)生的。由于引發(fā)過敏反應的主要抗原決定簇和次要抗原決定簇不明確、皮試符合率較低、皮試液濃度和方法未統(tǒng)一等原因，對頭孢類藥物使用前是否需進行皮試世界上尚存在爭議。“頭孢曲松鈉的情況也不例外?！蓖鯓淦揭脖硎荆瑢嶋H上有些頭孢類藥物的過敏反應與用藥的關聯(lián)性并未得到最終證實，這些過敏事件是否與我國藥品質量（純度）存在不足，還是與使用劑量和方法不當有關？并沒有定論，但是，這依然提醒在用藥時要高度重視。

中國藥品生物制品檢定所金少鴻教授30多年來一直致力于β-內酰胺類抗菌藥物過敏機制研究，他曾談到，頭孢類藥物制劑中存在的高分子聚合物雜質是引發(fā)各型不良反應，特別是速發(fā)型過敏反應的真正過敏原，由此證實過敏反應其實與產(chǎn)品的質量有關。他認為，“改進工藝，提高質量，制定標準，嚴格監(jiān)督，加強宣傳，合理使用是避免頭孢類藥物過敏反應的重要措施。”

合理使用是最大保障

兩位專家表示，任何藥物都有兩重性——治療作用與不良反應，臨床用藥要完全避免不良事件是不現(xiàn)實的。在用藥時注意權衡利弊、合理使用非常關鍵。

按適應證用藥王廣發(fā)談到，按適應證使用抗菌藥物是基本原則之一，必須有明確的感染指征時才能使用，避免超適應證用藥。國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫顯示，嚴重病例中超適應證用藥約占嚴重病例報告總數(shù)的10％。他舉例說，最常見的感冒發(fā)燒是沒必要使用抗菌藥的，但如果由細菌感染最后導致肺炎，那么就有可能需要使用了；牙周炎一般是厭氧菌感染，如用頭孢曲松鈉就屬于超適應證用藥，因為該藥適用于敏感的革蘭陰性桿菌和部分敏感的革蘭氏陽性球菌所致嚴重感染。

王樹平同樣強調，每一種抗菌藥物都有其不同的抗菌譜與適應證，臨床診斷、細菌學診斷和體外藥敏試驗可作為選藥的重要參考。

按規(guī)范劑量、用法用藥王樹平認為，使用頭孢曲松時劑量要適當，療程應足夠。劑量過小，不但無治療作用，反易使細菌產(chǎn)生耐藥性；劑量過大，不僅造成浪費，還會帶來嚴重的毒副作用。療程過短，易使疾病復發(fā)或轉為慢性。

國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫顯示，部分兒童患者存在超劑量使用的情況。對此，王廣發(fā)說，頭孢曲松鈉藥品說明書中明確提示，兒童靜脈給藥每日劑量為體重20~80毫克/公斤。切勿超劑量使用。他還強調，在靜脈給藥過程中還要注意輸液速度不應太快，劑量不要過大，否則可產(chǎn)生灼熱感、血管疼痛，嚴重者可致血栓性靜脈炎。

避免禁忌證用藥國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫還分析顯示，存在過敏體質或對頭孢曲松鈉、青霉素過敏者的用藥情況，并導致患者死亡的嚴重后果。其實，在頭孢曲松鈉說明書的“禁忌”和“注意事項”中，已明確注明于對頭孢菌素過敏的患者。使用本品前應詳細詢問患者過敏史，對于任何過敏體質患者均應慎用本品。對青霉素過敏者可能會對本品產(chǎn)生交叉過敏反應，應慎用?！?/p>

王廣發(fā)非常重視詢問就診患者的過敏史，對于第一次注射頭孢曲松鈉的患者，也密切加強了監(jiān)測。也許正是得益于此，他在臨床診治中還未碰到由頭孢曲松鈉引發(fā)的嚴重過敏反應病例。王樹平主任則強調，一旦發(fā)現(xiàn)藥物過敏反應，醫(yī)生要及時診斷，及時有效實施醫(yī)療救治，最大限度減輕傷害。他認為，防范頭孢類藥物過敏反應要具備三個條件：一是急救設施，二是急救藥品，三是急救技能。

避免配伍禁忌用藥頭孢曲松鈉的說明書中明確提示，由于可能會產(chǎn)生藥物間的不相容性，不能將本品與其他藥物混合使用，需聯(lián)合用藥時應分開使用。國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫也提醒，嚴重病例中存在頭孢曲松鈉與其他藥品混合靜脈使用的問題。其中，以頭孢曲松鈉與地塞米松混合靜脈使用占大多數(shù)，其次是與利巴韋林等抗病毒藥物和/或中藥注射劑混合靜脈使用。少數(shù)病例一次混合使用藥品多達4種。

王廣發(fā)說，對于頭孢曲松鈉來說，多藥聯(lián)用并不提倡。由于本藥的配伍禁忌藥物甚多，故應單獨給藥。王樹平則舉例說：“頭孢曲松鈉與含鈣溶液同時使用導致新生兒死亡的病例，是屬于典型的配伍禁忌，因為頭孢曲松鈉為陰離子，極易與陽離子鈣形成不溶性沉淀，而含有‘沉淀或微?！乃幰菏墙^對不能靜脈注射或靜脈滴注的。去年2月，國家食品藥品監(jiān)管局發(fā)出緊急通知要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修訂說明書，目的就是要提醒醫(yī)護人員注意這種新發(fā)現(xiàn)的配伍禁忌?！?/p>

兩位專家均呼吁，醫(yī)藥工作者應高度關注頭孢曲松鈉的臨床合理用藥問題，嚴格按照藥品說明書使用，避免超適應證用藥、禁忌證用藥、配伍禁忌用藥等，以保障公眾用藥安全。同時，相關部門應加強對抗菌藥物合理用藥的宣傳與監(jiān)督，加強對醫(yī)療機構工作人員（尤其是基層醫(yī)療機構工作人員）臨床用藥監(jiān)護知識和急救知識的培訓，樹立合理應用抗感染藥物的意識和觀念。