阿魏酸鈉對(duì)肝損傷有保護(hù)作用

阿魏酸鈉是當(dāng)歸、川芎等多種中藥的有效成分，臨床主要用于心腦血管疾病的預(yù)防與治療。實(shí)驗(yàn)證明，阿魏酸鈉還能有效地拮抗溴苯、對(duì)乙酰氨基酚、乙醇等多種化學(xué)性肝損傷，并且對(duì)肝缺血再灌注損傷及免疫性肝損傷具有保護(hù)作用。

對(duì)化學(xué)性肝損傷的保護(hù)作用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),小鼠溴苯肝損害時(shí)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（SALT）活性較對(duì)照組增高3.5倍，肝勻漿丙二醛（MDA）含量及肝微粒體細(xì)胞色素P450酶活性亦較對(duì)照組明顯增高，表明肝脂質(zhì)過(guò)氧化作用增強(qiáng)，同時(shí)肝微粒體及線粒體膜流動(dòng)性亦增高。阿魏酸鈉100毫克/千克給小鼠灌胃本身不引起SALT活性及肝勻漿MDA含量的降低，但可明顯降低溴苯引起的SALT活性及肝勻漿MDA含量的增高，使肝勻漿MDA含量恢復(fù)至對(duì)照組水平，同時(shí)使肝微粒體及線粒體膜流動(dòng)性恢復(fù)至正常，提示阿魏酸鈉對(duì)溴苯肝損害有保護(hù)作用,其機(jī)制可能與抗脂質(zhì)過(guò)氧化、穩(wěn)定細(xì)胞膜及降低肝臟藥物代謝酶活性有關(guān)。

采用原代肝細(xì)胞培養(yǎng)，以細(xì)胞存活率及培養(yǎng)液中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）活性的變化為指標(biāo)，觀察對(duì)乙酰氨基酚對(duì)肝細(xì)胞損傷的影響及阿魏酸鈉的保護(hù)作用。結(jié)果顯示，對(duì)乙酰氨基酚與細(xì)胞共同培養(yǎng)3小時(shí)可形成穩(wěn)定損傷,阿魏酸鈉可明顯提高損傷肝細(xì)胞活率,降低ALT活性,證實(shí)對(duì)乙酰氨基酚能引起人和動(dòng)物肝損害,阿魏酸鈉能使肝細(xì)胞功能得以恢復(fù)。

此外，阿魏酸鈉對(duì)四氯化碳（CCl4）和D-氨基半乳糖(D-GalN)造成的小鼠實(shí)驗(yàn)性肝損傷具有保護(hù)作用，其作用和傳統(tǒng)的保肝藥物聯(lián)苯雙脂相似；阿魏酸鈉對(duì)急性乙醇所致肝損害具有良好保護(hù)作用，其機(jī)理可能與提高還原型谷胱甘肽(GSH)氧化還原酶功能、增加SOD（超氧化物歧化酶）活性和增強(qiáng)GSH結(jié)合反應(yīng)有關(guān)。

異煙肼和利福平是目前抗結(jié)核病的一線藥物，但二者合用肝毒性發(fā)生率高，嚴(yán)重影響了結(jié)核病的系統(tǒng)治療和結(jié)核病患者的生活質(zhì)量。阿魏酸鈉對(duì)異煙肼和利福平的肝毒性具有保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，異煙肼和利福平聯(lián)合用藥致肝損害小鼠在給予阿魏酸鈉后，P450酶及其亞型P450-2E1活性降低，表明阿魏酸鈉對(duì)異煙肼和利福平肝毒性的保護(hù)作用與保護(hù)肝細(xì)胞膜、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、清除自由基、降低利福平誘導(dǎo)的細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)有關(guān)。

抗肝缺血再灌注損傷作用

肝臟外科領(lǐng)域中至今尚未解決的難題之一是肝缺血再灌注損傷。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，氧自由基是引起肝缺血再灌注損傷的主要原因之一。深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院賀德等觀察了阿魏酸鈉對(duì)肝缺血再灌注損傷的保護(hù)作用,以大鼠肝門(mén)斷流1小時(shí)再開(kāi)放建立肝缺血再灌注損傷模型，在肝缺血前及肝再灌注2小時(shí)時(shí)測(cè)肝組織MDA、SOD和血AKP（堿性磷酸酶）、SGPT（血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶）、SGOT（血清谷草轉(zhuǎn)氨酶），并取肝組織作光鏡及電鏡檢查，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組再灌注2小時(shí)時(shí)MDA、SGPT、SGOT的升高及SOD活力下降均較阿魏酸鈉保護(hù)組明顯，且組織結(jié)構(gòu)嚴(yán)重受損，顯示阿魏酸鈉對(duì)肝缺血再灌注損傷有明顯保護(hù)作用。SOD是一種天然的超氧化物清除劑，正常人體中有一定量的SOD，它能及時(shí)有效地清除人體代謝過(guò)程中產(chǎn)生的一定量的氧自由基。外源性SOD能對(duì)抗氧自由基對(duì)機(jī)體的損傷,但由于其分子量較大，較難進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，主要在細(xì)胞外起作用。比較外源性SOD與阿魏酸鈉對(duì)肝缺血再灌注損傷的保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩者對(duì)鼠肝缺血再灌注所致肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能損傷的保護(hù)作用基本相同。聯(lián)合應(yīng)用SOD、阿魏酸鈉抗肝缺血再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)顯示,再灌注2小時(shí)時(shí)阿魏酸鈉保護(hù)組與SOD保護(hù)組的肝組織MDA生成、SOD消耗、血清ALT、AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）升高值均高于阿魏酸鈉與SOD聯(lián)合保護(hù)組，且阿魏酸鈉和SOD聯(lián)合保護(hù)組的肝細(xì)胞顯微、超微結(jié)構(gòu)損害的改變較單獨(dú)使用SOD或阿魏酸鈉保護(hù)組輕。表明阿魏酸鈉與SOD聯(lián)合保護(hù)組清除氧自由基的作用強(qiáng)于SOD或阿魏酸鈉保護(hù)組,對(duì)鼠肝缺血再灌注所致肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能損傷的保護(hù)作用比單獨(dú)使用SOD或阿魏酸鈉強(qiáng)。

對(duì)免疫性肝損傷的保護(hù)作用

阿魏酸鈉對(duì)卡介苗加脂多糖致小鼠免疫性肝損傷有保護(hù)作用。用卡介苗加脂多糖的方法制造小鼠免疫性肝損傷模型,觀察阿魏酸鈉的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿魏酸鈉降低肝損傷小鼠血清ALT和GST（谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶）活性,并增加肝細(xì)胞漿中GSH-Re活性。已知卡介苗加脂多糖所致肝損傷的機(jī)制為巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性肝損傷,激活的巨噬細(xì)胞釋放多種免疫效應(yīng)分子如活性氮、活性氧和細(xì)胞因子等,最終都能導(dǎo)致組織嚴(yán)重的過(guò)氧化損傷。實(shí)驗(yàn)顯示，該模型肝細(xì)胞漿脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物MDA明顯升高,證明肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化是本模型的重要終末肝損傷機(jī)制。谷胱甘肽相關(guān)酶在機(jī)體清除過(guò)氧化產(chǎn)物的過(guò)程中起重要作用,阿魏酸鈉升高肝損傷小鼠肝細(xì)胞漿內(nèi)GSH-Re和GSH-Px活性,提示阿魏酸鈉通過(guò)抗氧化實(shí)現(xiàn)其抗肝損傷效應(yīng)。