推開中藥現(xiàn)代化的另一扇窗——中藥生物轉化研究嶄露頭角

以微生物將喜樹堿轉化成抗癌效果好、毒性低的10-羥基喜樹堿；利用糖苷水解酶，將人參皂苷Rb1等轉化成在人參中含量極低的人參皂苷Rh2和Rg3……

近年來，部分中藥科研人員進行的一些探索性工作使得一個新概念嶄露頭角——中藥生物轉化研究。在中藥開發(fā)局限于從現(xiàn)有中藥中尋找有效成分的情況下，將被廣泛應用于生物制藥領域的生物轉化技術引入到中藥的研究中，無疑具有一定的開創(chuàng)性意義。

現(xiàn)狀：在探索中前進

所謂生物轉化是指利用酶或有機體(細胞、細胞器)作為催化劑實現(xiàn)化學轉化的過程，又稱生物催化，是生物體系(包括細菌、真菌、植物組織、動物組織培養(yǎng)系或生物體系的酶制劑)對外源性底物進行結構性修飾所發(fā)生的化學反應。

事實上，中藥的生物轉化古已有之，發(fā)酵即是中藥的炮制手段之一。如神曲是由辣蓼、青蒿、杏仁等多種藥物加入麥粉或麩皮經發(fā)酵制成的曲劑，能促進消化液分泌而助消化。但傳統(tǒng)的發(fā)酵中藥利用的是自然的微生物菌群，并未對微生物進行廣泛的藥理篩選，也不能抑制有害雜菌的生長，影響了這一技術在中藥炮制中的廣泛應用。

由于中藥的生物轉化研究引起人們重視的時間不長，不同的學者提出了不同的觀點，但實質上都是以中藥中的原有成分為基礎，以微生物或其他生物體系或者生物體系中的酶為工具，形成新的活性成分。例如，中國藥科大學教授余伯陽將天然藥物的生物轉化研究與組合化學理論相結合，提出“中藥生物組合化學”的概念，并將其用于復雜天然藥物的篩選和研制，提出具有中國特色的新的高活性先導化合物合成的想法。他利用微生物對延胡索中的鎮(zhèn)痛成分延胡索乙素進行了轉化，經進一步分離，最終得到了兩個活性明顯高于延胡索乙素的轉化產物。云南大學的王興紅等也認為可以借助不同真菌產生的豐富酶系來炮制中藥，并通過對薏苡仁的轉化，使薏苡仁的抗癌成分——薏苡仁油得率提高到50％，還得到了一個水溶性抗癌成分。

目前，國內外學者對中藥中某種單一有效成分的轉化研究較為深入，得到了一些新化合物，部分化合物的活性甚至超過了母體。雷公藤在傳統(tǒng)中藥中用于治療多種疾病，包括風濕性關節(jié)炎、腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和皮膚病，也應用于男性節(jié)育。從其中分離到的雷公藤內酯是雷公藤的主要活性成分，但由于其劇烈的毒性而使其應用受到限制。有學者用小克銀漢霉AS3.970轉化雷公藤內酯，轉化5天后，用色譜法獲得了4個對人腫瘤細胞株具有細胞毒效應的新化合物。

中藥的生物轉化研究也為認識中藥的形成機制提供了有力手段。Kikuchi從僵蠶中分離到4個具有4-O-甲基葡萄糖結構單元的芳香化合物。據推測，它們是植物、昆蟲、微生物相互作用的產物。研究表明這4個芳香化合物都由白僵菌轉化桑葉的前體化合物而形成。白僵菌能轉化不同的有機化合物，將羥基引入底物而生成相應的醇衍生物，氧化雙鍵產生一個環(huán)氧化物或二醇。用白僵菌來進行β-4-O-甲基糖基化已被廣泛用于含酚羥基的底物的生物轉化。

前景：機遇與挑戰(zhàn)并存

將生物轉化應用于中藥的研究開發(fā)所具有的重要的現(xiàn)實意義，使得這一研究在未來可能會獲得前所未有的發(fā)展機遇。一方面，中藥中一部分有效成分水溶性不好或穩(wěn)定性差，或毒副作用太強，影響了它們的應用，對這些化合物進行結構改造是非常必要的，而且對中藥的有效成分進行修飾，可以獲得更為有效的成分

以提高治療效果。

另一方面，雖然現(xiàn)有中藥上萬種，但隨著藥物篩選技術的發(fā)展，特別是高通量篩選技術的出現(xiàn)，從現(xiàn)有資源中發(fā)現(xiàn)結構新穎并有藥用價值的先導化合物已越來越難。如何充分利用現(xiàn)有資源，盡可能地擴展其資源價值已成為當務之急。用生物轉化的方法處理中藥，將其用于復雜天然藥物的篩選和研制，并與高效快速的藥物篩選手段結合，是發(fā)掘具有自主知識產權、具有中國特色的新的天然高效活性先導化合物的重要途徑。

而且，開展中藥生物轉化研究，也有利于加深對中藥作用機制的認識。中藥以口服為主，必然在消化道中與腸道菌接觸，腸道菌的代謝對中藥的作用不容忽視，有些中藥必須經人體的消化酶或腸道菌的代謝后才起作用。例如，柴胡皂苷在大鼠體內必須經腸道菌轉化成代謝產物后才能被吸收并發(fā)揮其藥理作用；淫羊

藿苷的腸道菌代謝產物對白細胞介素-6產生的促進作用比原藥更強。

此外，學者們還研究了腸道菌對苦杏仁苷類、香豆素類、黃酮類、蒽醌類以及萜類化合物的代謝作用，并鑒定了其代謝產物，發(fā)現(xiàn)通過研究腸道菌對中藥的轉化作用，可以開發(fā)出可被人體直接利用的中藥制劑，滿足一些特殊的用藥需求，提高中藥的使用價值。

然而，由于中藥的復雜性等多種原因，也必然導致中藥生物轉化研究難以在短期內取得重大突破。一方面，由于一些中藥具體的活性成分和其作用機制還不是很清楚，有些成分是口服后經過人體內消化酶的作用、體內微生物的代謝后發(fā)揮治療功用，有些中藥是多個成分協(xié)同起作用，因此機械地對中草藥的單一有效

成分進行生物轉化并不可行。

另一方面，若不以特定成分為轉化目標，而是對中草藥的全成分進行轉化，然后通過藥理篩選模型來確定轉化前后藥效的變化是否有益，進而研究轉化產物，雖然較為適合中草藥的實際情況，但又需要中藥學、微生物學、化學、藥理學多學科參與。

能否建立快速、高效、廉價的藥物篩選模型是中藥全成分轉化能否成功的重要因素；如何簡便、快速地從轉化基質中分離通過轉化形成的新化合物是開展中藥全成分轉化的難點之一，特別是活性變化不明顯的化合物將不容易被發(fā)現(xiàn)；如何根據現(xiàn)代中醫(yī)藥理論來開發(fā)轉化后的中藥，即如何確定不同的微生物轉化后對中藥藥性的影響，避免完全西藥式的開發(fā)，以及如何在中醫(yī)藥理論指導下進行發(fā)酵組合設計都是急需解決的問題。