抗組胺藥物防治哮喘的研究進展

組胺是哮喘發(fā)作中的重要炎癥介質(zhì)，可引起支氣管平滑肌痙攣，促進腺體分泌，增加血管通透性，而且與氣道高反應性（BHR）有關(guān)。但傳統(tǒng)抗組胺藥物由于H1受體選擇性低。療效差、副反應大，所以在哮喘防治中作用不大。第二代抗組膠藥物對已受體有高選擇性、療效好、中樞鎮(zhèn)靜及心服毒副作用小，而且具有抗炎作用，人們開始重新認識抗組膠藥物在哮喘防治中的作用。

1抗組膠藥物的藥理學作用

H1受體阻滯藥

抗組胺藥物作為H1受體阻滯藥，其拮抗組胺的作用是公認的。在低濃度下，抗組胺藥物與H1受體可逆性結(jié)合，是組胺的競爭性拮抗藥。第二代抗組胺藥物除上述作用外，在高濃度時還可以與H1受體不可逆結(jié)合，發(fā)揮非競爭性阻滯作用，從而呈現(xiàn)更好的民受體選擇性和療效。通過拮抗組胺的作用，抗組胺藥物可以減輕過敏反應的癥狀。

抗炎作用

實驗證實第二代抗組胺藥物具有抗趨化、抗粘附和抗化學介質(zhì)釋放的抗炎作用。它可抑制血小板活化因子（PAF）、白三烯（LTB4）、白介素（如IL-8）對嗜酸粒細胞的趨化作用。在 PAF參與下，它可抑制嗜酸粒細胞對人臍靜脈內(nèi)皮細胞的粘附，在鼻粘膜上皮細胞和結(jié)膜上皮細胞的實驗研究中可抑制細胞間粘附分子（如ICAM－1）的表達，從而抑制嗜酸粒細胞的粘附。在遲發(fā)相過敏反應中，抗組胺藥物可抑制嗜堿粒細胞釋放組胺。也有實驗提示它抑制嗜酸粒細胞聚集是通過抑制肥大細胞釋放介質(zhì)或抑制嗜酸粒細胞趨化因子的釋放而實現(xiàn)的。所以抗組胺藥物具有抗趨化、抗粘附和抗炎癥介質(zhì)釋放的抗炎作用。

當然，抗組胺藥物的H1受體阻滯作用以及抗炎作用在人體試驗中也得到證實。在皮膚過敏原試驗、支氣管激發(fā)試驗中，它明顯減輕了過敏反應癥狀，減少了遲發(fā)相過敏反應中嗜酸粒細胞的聚集。

2抗組胺藥物防治哮喘的作用

抗組胺藥物防治哮喘的機制

支氣管擴張作用 對輕度哮喘，無論在緩解期還是發(fā)作期，不管聯(lián)合用藥或單獨用藥，抗組胺藥物都具有支氣管擴張作用，表現(xiàn)為1秒鐘用力肺活量（FEV1）和呼氣流量峰值（PEF）的增高。但在中、重度哮喘中，資料顯示盡管治療第1周FEV1有所上升，但這種作用不能持續(xù)，4周時FEV1變化與對照組無差別，即使將劑量加倍，也未見支氣管擴張作用。

對BHR的影響 BHR是哮喘的特征之一，與遲發(fā)相過敏反應有密切關(guān)系。Wood－Baker等發(fā)現(xiàn)抗組胺藥物可提高吸入組胺的氣道反應性測定的PC20，而對吸人乙酰膽堿的氣道反應性無影響。在抗原激發(fā)試驗中，抗組胺藥物對抗原的PC20、PC15也無明顯影響。所以有研究人員認為抗組胺藥物通過H1受體拮抗作用降低了氣道對組胺的高反應性，但對非組胺引起的氣道反應性則無明顯作用。

對速發(fā)相（EAR）及遲發(fā)相（LAR）過敏反應的影響研究抗組胺藥物在EAR和LAR中的作用，是通過BHR與FEV1評價的。雖然Wasserfallen在支氣管激發(fā)試驗中發(fā)現(xiàn)抗組胺藥物可提高LAR中的FEV1，但更多的試驗提示抗組膠藥物對EAR及LAR缺乏作用。Redier等將12例哮喘患者按隨機、雙盲、平行對照設(shè)計分為兩組，觀察用抗組胺藥物治療前后支氣管激發(fā)試驗中支氣管灌洗液的細胞總數(shù)及分類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然抗組胺藥物可減少LAR中嗜酸粒細胞在肺部的聚集，但對BHR無影響。DeBruin-Weller等將16例哮喘患者按隨機、雙盲、平行對照設(shè)計分為兩組，以塵螨為抗原刺激，觀察用抗組胺藥物治療前后EAR和LAR時的FEV1變化、吸入乙酰膽堿的PC20和抗原激發(fā)試驗的PC15，結(jié)果顯示用藥前、后無明顯差異。Bentiey等為進一步驗證抗組胺藥物對LAR和EAR的作用，采用隨機、雙盲3組交叉對照，試驗設(shè)計克服了交叉對照的偏差，得出了下述結(jié)論：抗組胺藥物對EAR氣道高反應性無影響，對LAR也無改善作用。

抗組胺藥物對EAR及LAR的作用是有爭議的，而實驗結(jié)果似趨向于持否定意見，但最近有試驗證實聯(lián)合應用白三烯受體拮抗藥與抗組胺藥可改善哮喘的LAR及EAR，引入治療哮喘的另一途徑。

抗組胺藥物防治哮喘的臨床試驗

哮喘高危人群的預防作用根據(jù)有無過敏性疾病、哮喘家族史以及血清IgE水平升高，將200例5歲左右哮喘病危患兒接隨機、雙盲原則分為兩組，一組服用酮替酚（Ketotifen），另一組服用安慰劑，隨機觀察3年。結(jié)果表明酮替酚組哮喘發(fā)生率為9％，安慰劑組哮喘發(fā)生率為35％。另一項研究將患特應性皮炎、其父母或同胞至少1人患特應性炎癥的特應性兒童按隨機、雙盲法分為兩組，2年后發(fā)現(xiàn)對花粉、塵螨過敏，血清IgE升高是這些特應性兒童發(fā)生哮喘的重要預測因素，抗組胺藥西替利嗪（Cetirizine）可顯著減少這些哮喘高危兒童中哮喘的發(fā)生。

季節(jié)性哮喘

季節(jié)性哮喘患者發(fā)作季節(jié)前預防性使用抗組胺藥物，可以減輕哮喘發(fā)作，減少β2受體激動劑的用量，對肺功能可有輕微改善或無作用。在發(fā)作期，服用抗組胺藥物可以減輕癥狀、改善體征，減少其他藥物用量如激素、茶堿和β2受體激動劑等，并使肺功能改善如FEV1和PEF增加。對輕度季節(jié)性哮喘合并過敏性鼻炎患者，抗組胺藥物的療效尤為肯定，它可同時改善鼻炎和哮喘的癥狀。

慢性哮喘 對于慢性持續(xù)發(fā)作性哮喘，常規(guī)劑量的抗組胺藥物療效不顯著。Simons將劑量增加到2－3倍常規(guī)劑量后的臨床試驗資料作綜合分析，發(fā)現(xiàn)可有一定效果（表1），但副反應的發(fā)生也隨之增加，所以并不提倡。

表1高劑量H1受體阻滯藥治療慢性哮喘

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藥物

試驗劑量 常規(guī)劑量 試驗設(shè)計 療程 例數(shù) 癥狀 肺功能 支氣管解

（mg/d）（mg/d）

改善

痙劑用量

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阿司咪唑10或30

10P/DB/X

412

無 BHR↓

不減

氮卓斯汀8.84.4

P/DB/Ⅱ724

有 PEF↑

減少

西替利嗪20或30

10DB/Ⅱ280

有 PEF↑

不減

氯雷他定20

10P/DB/X

435

有 PEF↑

不減

待非那定540120

P/DB/X

418

有 PEF↑

減少

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注BHR：氣道反應性測定；PEF：呼氣流量峰值；P：安慰劑對照；DB：雙盲試驗；

X：交叉對照實驗；Ⅱ：平行對照實驗狀。

運動性哮喘 抗組胺藥物預防性用藥可減輕運動引起的FEV1下降,故有一定的保護作用

3抗組胺藥物的副作用

傳統(tǒng)的抗組胺藥物對H1受體選擇性差，推薦劑量下的血藥濃度遠不能達到抑制哮喘發(fā)作的濃度要求，而且可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，包括中樞鎮(zhèn)靜作用及精神運動性功能障礙如注意力不集中、疲倦等。也可引起胃腸道不適、食欲亢進、肥胖，出現(xiàn)四干、視物模糊，尿潴留等抗膽堿癥狀，嚴重者出現(xiàn)Q－T問期延長、心動過速及心律失常等。

第二代抗組胺藥物H1受體選擇性高，拮抗作用強，推薦劑量幾乎無中樞鎮(zhèn)靜作用，而口干等抗膽堿癥狀與使用安慰劑患者發(fā)生率也相同。阿司咪唑和酮替芬可刺激食欲，引起體重增加。氮（艸卓）斯汀可能會出現(xiàn)苦味或金屬味。當阿司咪唑或特非那定應用過量或用于肝功能受損、高鉀血癥、高鎂血癥患者時可能會出現(xiàn)Q－T間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速等致命性心律失常?？菇M胺藥物并不會增強酒精及安定的作用，故可合并使用。

總之，第二代抗組胺藥物H1受體選擇性強，療效高，副作用少并具有抗炎作用。對輕度哮喘有支氣、管擴張作用。雖然可減少LAR反應中嗜酸粒細胞的聚集，但對BHR及EAR和LAR無明顯作用。對季節(jié)性哮喘和運動性哮喘有一定保護作用，尤其是輕度哮喘合并過敏性鼻炎者，其作用尤為肯定和公認。對慢性哮喘，抗組胺藥物療效不顯著。對哮喘高危兒童也有一定預防哮喘發(fā)病的作用。

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