雷公藤多苷的藥理研究及臨床應(yīng)用

摘要：目的：綜述了雷公藤多苷的藥理作用及臨床應(yīng)用，介紹雷公藤多苷的藥理學(xué)機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展。雷公藤多苷通過抑制炎性因子的產(chǎn)生、表達(dá)作用而發(fā)揮抗炎、免疫抑制等作用，臨床上用于風(fēng)濕性疾病、自身免疫性疾病、器官移植、腎臟疾病、癌癥、糖尿病、哮喘、強(qiáng)直性脊柱炎等方面疾病。

雷公藤是衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，雷公藤多苷(tripterygium wilfordii hook f multiglycosides,TWG)是從雷公藤植物根中提取的總苷，主要成分為環(huán)氧二萜內(nèi)酯類化合物；ＴＷＧ與其它雷公藤制劑相比有用量小，不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床，本文就近年來對雷公藤多苷的藥理研究及臨床應(yīng)用狀況作一概述。

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1.1　免疫抑制、調(diào)節(jié)作用在細(xì)胞免疫上ＴＷＧ可能通過抑制白細(xì)胞介素12ｐ40(IL-12p40)ｍRNA的轉(zhuǎn)錄而干擾ＤＣ(樹突狀細(xì)胞)的功能，使ＤＣ的抗原遞呈、啟動(dòng)激發(fā)Ｔ細(xì)胞免疫表達(dá)的功能受抑制；降低血液、腦脊液中的白細(xì)胞介素6(IL-6)、可溶性白細(xì)胞介素6受體(sIL-6Ｒ)、SynIgG水平，抑制格林巴利綜合癥的異常免疫應(yīng)答；研究顯示，ＴＷＧ有改善胰島β細(xì)胞功能的趨勢，可在短期內(nèi)降低早期糖尿病胰島細(xì)胞抗體水平，有細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)作用；在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的大鼠糖尿病模式中，抑制Ｔ細(xì)胞亞群的異常分化，并使氧自由基恢復(fù)正常；實(shí)驗(yàn)顯示ＴＷＧ抑制角朊細(xì)胞的增殖，上調(diào)促凋亡基因bcl-Xs誘導(dǎo)角朊細(xì)胞的凋亡，影響其細(xì)胞因子的產(chǎn)生及膜表面分子的表達(dá)，用于皮膚科結(jié)締組織病、銀屑病等與免疫相關(guān)的疾?。黄鞴僖浦驳难芯匡@示ＴＷＧ抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和Ｔ細(xì)胞的激活；實(shí)驗(yàn)提示ＴＷＧ可能是抑制白細(xì)胞介素4(ＩＬ4)編碼基因的轉(zhuǎn)錄途徑，使排異反應(yīng)得到有效控制。

1.2　抗炎作用ＴＷＧ誘導(dǎo)活化狀態(tài)的Ｔ細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡，在大鼠急性壞死性胰腺炎模式中，使大鼠血清內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子α和IL-1水平降低，阻斷炎癥介質(zhì)的級聯(lián)效應(yīng)，阻止急性壞死性胰腺炎的發(fā)生和發(fā)展；抑制Ｔ細(xì)胞的增殖反應(yīng)及IL-2的產(chǎn)生和表達(dá)，在強(qiáng)直性脊柱炎的治療中有效率為89.6%；哮喘的發(fā)病機(jī)制中，作為炎癥啟動(dòng)因子、炎性介質(zhì)的磷脂酶A2(PLA2)是啟動(dòng)脂介質(zhì)合成的關(guān)鍵酶，導(dǎo)致多種受體的代謝失衡、激活炎性細(xì)胞，并以直接收縮氣道平滑肌，ＴＷＧ有明顯的抑制和調(diào)節(jié)PLA2及其代謝產(chǎn)物血栓素Ｂ2和6-酮-前列腺素Ｆ1α的作用，在哮喘豚鼠模式中ＴＷＧ能抑制Ｔ細(xì)胞活化增殖及支氣管肺組織IL-5、IL-3、GM-CSF mRNA的表達(dá)，在治療哮喘中有重要意義。

1.3　抗癌作用在治療癌癥的研究中用ＴＷＧ10ｍｇ與ＨＬ60細(xì)胞孵育72ｈ，流式細(xì)胞儀檢測凋亡率為29.4%，顯示ＴＷＧ能誘導(dǎo)ＨＬ60細(xì)胞凋亡，提示有抗白血病的作用；用量上，ＴＷＧ在非細(xì)胞毒性的劑量下可能通過ＰＫＣ及鈣依賴的信號通路產(chǎn)生細(xì)胞生長抑制，在細(xì)胞毒性劑量時(shí)，通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生抑制增殖；另有報(bào)道ＴＷＧ對性腺軸有可逆性的抑制作用，主要抑制卵巢，使雌二醇、孕酮處于低水平狀態(tài)，引起血清促卵泡素和促黃體生成素的增加，從而使子宮肌瘤細(xì)胞凋亡，這可能是治療子宮肌瘤的機(jī)理。

1.4　其它ＴＷＧ對神經(jīng)肌肉有雙向調(diào)節(jié)作用，在蟾蜍神經(jīng)?肌接頭傳遞模式中，呈現(xiàn)小劑量(20mg?Ｌ^-1，40mg?Ｌ^-1)促進(jìn)，大劑量(80mg?Ｌ^-1)抑制作用；另有實(shí)驗(yàn)表明，在多發(fā)性肌炎大鼠模式中，ＴＷＧ能明顯減輕肌無力和肌萎縮癥狀。另據(jù)報(bào)道，ＴＷＧ有抗生育作用，在睪丸內(nèi)主要作用于早期精子細(xì)胞，干擾圓形精子細(xì)胞向成熟精子轉(zhuǎn)化，使圓形精子細(xì)胞向長形精子轉(zhuǎn)變受阻，附睪中出現(xiàn)大量頭尾分離的精子。ＴＷＧ還能抑制ＯＢ(骨細(xì)胞)功能表達(dá)且呈劑量依賴性。

2?。裕祝堑呐R床應(yīng)用

2.1　治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ＲＡ)據(jù)報(bào)道30例ＲＡ患者，用ＴＷＧ30ｍｇ/ｄ，在急性期用ＴＷＧ同時(shí)加用一種非甾體抗炎藥，待急性期癥狀緩解后，僅用ＴＷＧ30mg?d^-1，療程1～2年；結(jié)果：緩解9例，好轉(zhuǎn)15例，總有效率為72%，無效6例，占18%。張曼華報(bào)道采用長期間隙治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎38例，第1療程：ＴＷＧ20mg/次，3次/日，服7日；第2療程；ＴＷＧ20mg/次，2次/日，連服15～30日；第3療程：ＴＷＧ20ｍｇ/次，隔日或隔3日1次，療程1～3年；結(jié)果：治愈5例，顯效23例，好轉(zhuǎn)9例，總有效率為97.3%。

2.2　治療腎臟疾病用ＴＷＧ治療多種腎病綜合征及難治性腎病有良好效果，它對消除尿蛋白有效，可使各類腎病患者順利地逐漸遞減以至停用激素。對46例原發(fā)性腎病綜合征患兒，用ＴＷＧ(2mg/kg)治療4周，隨之減半量維持。結(jié)果在治療期間，35例患兒獲得緩解，9例患兒改善，總有效率達(dá)95.7%。另有14例患者均服用ＴＷＧ2mg(kg?d)^-1，治療8周后，觀察24ｈ蛋白定量，腎功能變化及副反應(yīng)。結(jié)果：4例獲完全緩解(尿蛋白<0.3ｇ/24ｈ)，4例獲部份緩解(尿蛋白<2.0ｇ?24ｈ^-1)，6例無效。聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(強(qiáng)的松)、ＴＷＧ治療成人紫癜性腎炎21例。結(jié)果：臨床治愈57.1%，好轉(zhuǎn)19.0%，無效8%。ＴＷＧ作為常規(guī)激素輔助用藥治療腎病綜合征Ⅰ型，在激素減量和維持階段，減少疾病復(fù)發(fā)有效而安全。

2.3　治療子宮肌瘤據(jù)報(bào)道[15]ＴＷＧ40mg?ｄ^-1，治療子宮肌瘤，60.71%的患者治療3～4個(gè)月后子宮肌瘤體積明顯縮小，其中40例治療5～6個(gè)月患者70.00%有效，ＴＷＧ治療后肌瘤組織出現(xiàn)大量的凋亡細(xì)胞，且副作用不明顯。

2.4　治療成人隱匿性自身免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)18例ＬＡＤＡ患者，分組實(shí)驗(yàn)：試驗(yàn)組，ＴＷＧ起始劑量1mg?kg^-1/ｄ，3個(gè)月后0.5mg?kg^-1/ｄ維持，常規(guī)口服降糖藥。對照組，常規(guī)口服降糖藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：用ＴＷＧ6個(gè)月后試驗(yàn)組餐后2ｈＣ肽顯著高于對照組，△ＣＰ與△ＣＤ4⁺/ＣＤ8⁺呈負(fù)相關(guān)。用藥3個(gè)月，試驗(yàn)組ＩＣＡ陰轉(zhuǎn)率較高。

2.5　治療哮喘ＴＷＧ能明顯抑制哮喘患者體內(nèi)Ｔ淋巴細(xì)胞活化，降低其有關(guān)細(xì)胞因子水平，改善肺功能及臨床癥狀，用ＴＷＧ每次10mg～20mg，3次/日，4周為一療程，治療后，血清sIL-2R及IgE水平明顯降低，ＰＥＦ值明顯升高，顯效率達(dá)65%，總的臨床有效率達(dá)90%。

2.6　治療強(qiáng)直性脊柱炎30例患者，急性發(fā)作期給予ＴＷＧ每次20mg，3次?日^-1；靜止緩解期，每次10mg，3次?日^-1，小劑量維持治療，結(jié)果總有效率為90%。

2.7　治療復(fù)發(fā)性口瘡(ＲＡＵ)蘇杭等報(bào)道以復(fù)發(fā)性口瘡患者作為治療(Ａ)組，予以小劑量ＴＷＧ、復(fù)方丹參、鋅、鐵制劑口服；觀察(Ｂ)組用復(fù)方丹參、鋅、鐵制劑口服治療；結(jié)果，含ＴＷＧ組對改善免疫功能較不含ＴＷＧ組對改善免疫功能為優(yōu)。兩者免疫檢測指標(biāo)有顯著差異(Ｐ<0.01)。小劑量ＴＷＧ等治療ＲＡＵ可有效調(diào)節(jié)及恢復(fù)患者細(xì)胞免疫、體液免疫功能。

2.8　治療結(jié)締組織疾?。裕祝侵委熛到y(tǒng)性紅斑狼瘡主要機(jī)理是影響體液免疫和細(xì)胞免疫，調(diào)節(jié)紅斑狼瘡眾多的免疫紊亂，并與其抗炎、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)和類似激素樣的作用有關(guān)。用ＴＷＧ每次10mg～30mg，3次? 日^-1，3個(gè)月為一療程，121例患者經(jīng)治療后，118例取不同程度的療效，總有效率為97.5%，一般2～4周見效，3～6個(gè)月達(dá)到顯著療效。馬百芳等報(bào)道顏面播散性粟粒性狼瘡用ＴＷＧ治療3個(gè)月痊愈13例(52%)，總有效率96%，腫瘤壞死因子α、sIL-2R水平較治療前明顯下降，停藥3個(gè)月時(shí)痊愈16例(64%)總有效率100%；腫瘤壞死因子α、sIL-2R降至正常人對照水平。

2.9　治療玫瑰糠疹和白塞氏綜合癥據(jù)報(bào)道玫瑰糠疹患者治療組服用ＴＷＧ，對照組服用賽庚定，同時(shí)采用紫外線照射等治療。結(jié)果，治療組32例，總有效率97%；對照組31例，總有效率81%(Ｐ<0.05)。白塞氏綜合征為免疫功能調(diào)節(jié)失常，19例患者用ＴＷＧ2片?次^-1，Tid，加VitA+D膠丸1丸/次，Bid；癥狀好轉(zhuǎn)后，改為維持量，ＴＷＧ1片/次，Ｔｉｄ，加VitA+D膠丸1丸/次，Ｑｄ。結(jié)果：總有效率為88%。

3　臨床不良反應(yīng)臨床上常見的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道刺激、口腔潰瘍、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、皮膚色素沉著、肝功能異常、青光眼、復(fù)視、藥疹、急性粒細(xì)胞減少、急性腎衰等，一般為可逆性癥狀，停藥后可自行恢復(fù)。

4　小結(jié)ＴＷＧ在臨床上的應(yīng)用已很廣泛，在劑量和用法上多數(shù)還是按初期提出的方式延用，突破性的探索不多；長期間隙治療、雙倍劑量治療及遠(yuǎn)期療效觀察這些嘗試在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎臟疾病、結(jié)締組織疾病等方面總結(jié)了經(jīng)驗(yàn)，這說明ＴＷＧ在臨床的應(yīng)用上還有許多有待深入研究、探索、總結(jié)的問題，特別是在器官移植及自身免疫性疾病等領(lǐng)域有著廣泛的發(fā)展空間。