內(nèi)皮素受體拮抗劑對腦血管痙攣的治療作用

作者：張軍臣 張延慶 張春芬

關(guān)鍵詞：內(nèi)皮素；內(nèi)皮素受體；拮抗劑；腦血管痙攣

摘要 內(nèi)皮素受體介導(dǎo)了內(nèi)皮素在蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣時的血管舒縮功能，內(nèi)皮素受體拮抗劑在腦血管痙攣中的作用日益受到重視。文章就內(nèi)皮素受體拮抗劑對腦血管痙攣的預(yù)防和治療作用作了介紹。

腦血管痙攣(CVS)是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)最常見的高危并發(fā)癥之一，是SAH患者致殘和致死的重要原因[1]。許多資料表明，內(nèi)皮素(ET)參與了SAH后CVS和遲發(fā)性腦缺血的病理生理過程，而這一過程是通過兩種ET受體(ET receptor,ET-R)介導(dǎo)的[1，2]。近年來，對ET-R拮抗劑在CVS預(yù)防和治療中的作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)和臨床研究，取得了一定的療效。

1ET-R拮抗劑的分類

自1991年首次發(fā)現(xiàn)ET-R以來，多種ET-R拮抗劑已在多種SAH模型中和SAH患者中顯示出逆轉(zhuǎn)CVS的作用。按與ETA-R和ETB-R親和力的不同，ET-R可分為：

(1)選擇性ETA-R拮抗劑，其對ETA-R的選擇性較ETB-R 高103~104倍，包括BQ-123、BQ-485、TA-0201和TBC11251等；

(2)選擇性ETB-R拮抗劑，包括BQ-788和RES-701-1等；

(3)混合性ET-R拮抗劑，包括Bosentan和TAK-044等，它們既能阻斷ETA-R，又能阻斷ETB-R[3]。研究最多的是BQ系列和FR139317，但對Bosentan和TBC系列的研究正逐步成為熱點(diǎn)。

2ET-R拮抗劑對CVS的預(yù)防作用

SAH前應(yīng)用ET-R拮抗劑，使SAH后CVS減輕甚至不發(fā)生，則稱為ET-R拮抗劑對CVS的預(yù)防作用。1994年Itoh等[4]較早證明了ETA-R拮抗劑BQ-123對CVS的預(yù)防作用。他先用微滲透泵向狗腦池內(nèi)持續(xù)給藥，小劑量組1×10-6mol/d，大劑量組5×10-6mol/d，2d后建立二次出血SAH模型，7d后發(fā)現(xiàn)空白對照組基底動脈直徑縮小到原來的(70.4±4.6)%，小劑量組(79.3±6.6)%，大劑量組縮小到原來的(97.6±7.8)%，幾乎完全防止了血管痙攣。這表明BQ-123對CVS的預(yù)防作用呈劑量依賴性。Clozel等[5]用大鼠單出血SAH模型也證明，腦池內(nèi)給予BQ-123可以完全防止SAH后60~120min腦血流的減少，而靜脈給藥無此作用，說明作為一種環(huán)狀多肽，BQ-123不能透過血腦屏障。

過去人們對ETB-R能否預(yù)防CVS一直持懷疑態(tài)度，因?yàn)镋TB-R包括ETB1-R、ETB2-R兩種亞型，ETB1-R位于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，可引起血管松弛因子NO釋放而使血管舒張；而ETB2-R位于血管平滑肌上，可介導(dǎo)血管收縮[1]。因此有人認(rèn)為，ETB-R阻斷劑有可能與ETB1-R結(jié)合抑制NO的生成和釋放而加重CVS。最近，Zuccarello[6]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ETB-R拮抗劑BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗劑)和RES-701-1(選擇性ETB1-R拮抗劑)均有預(yù)防CVS的作用。先向兔腦池內(nèi)注射BQ-788或RES-701-1(10μmol/L)，1d后制作二次出血模型，7d后腦血管造影顯示BQ-788組和RES-701-1組基底動脈直徑較單純SAH組擴(kuò)張20%，表明ETB-R拮抗劑可以預(yù)防CVS。

SAH后，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的ET除引起血管痙攣外，還可引起血管壁的繼發(fā)性病理過程，包括外膜炎癥細(xì)胞浸潤、肌層腫脹和壞死以及內(nèi)膜增生。Kikkawa等[7]對狗二次出血模型用組織學(xué)方法證實(shí)，早期靜脈給予ETA-R拮抗劑TA-0201不僅能預(yù)防CVS，并且還可以防止血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞變性壞死，并抑制外膜白細(xì)胞浸潤。

3ET-R拮抗劑對CVS的治療作用

CVS發(fā)生后再用ET-R拮抗劑，CVS程度減輕，表明ET-R拮抗劑對CVS具有治療作用。Zimmermann等[8]用狗二次出血模型證明了混合性ET-R拮抗劑Bosentan的治療作用。實(shí)驗(yàn)狗每天2次口服Bosentan(30mg/kg)，對照組口服安慰劑，第8天時試驗(yàn)組基底動脈直徑縮小(13.1±11.2)%，而對照組卻縮小(30.7±12.4)%(P<0.001)。

1998年，Kita等[9]靜脈給予二次出血模型狗ETA-R拮抗劑S-0139發(fā)現(xiàn)，首次劑量0.83mg/(kg·min)×12min后予28μg/(kg·min)劑量維持7d，則痙攣的基底動脈和脊髓動脈均擴(kuò)張；如只給予28μg/(kg·min)劑量維持，則無治療作用。藥物濃度監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，S-0139進(jìn)入SAH狗腦脊液的速度和濃度高于正常對照組。Sato等[10]的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，S-0139不僅擴(kuò)張痙攣的基底動脈，而且也可改善CVS引起的腦缺血癥狀。模型建立成功5d后，10只SAH狗中3只出現(xiàn)輕度共濟(jì)失調(diào)(肌張力下降和步態(tài)異常)，5只中度共濟(jì)失調(diào)(頭低垂和多涎)，2只重度共濟(jì)失調(diào)(不能站立)，而同一時間腦池內(nèi)給予S-0139的5只SAH狗中僅有2只表現(xiàn)為輕度共濟(jì)失調(diào)。他們認(rèn)為，繼發(fā)于CVS的小腦缺血是動物產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)的原因，S-0139通過抑制ETA-R介導(dǎo)的血管收縮改善了臨床癥狀。Zuccarello[6]證實(shí)，ETB-R拮抗劑BQ-788和RES-701-1也有治療CVS的作用。

在CVS發(fā)生過程中，除血管平滑肌細(xì)胞外，血管成肌纖維細(xì)胞和Ⅴ型膠原也參與了痙攣的發(fā)生機(jī)制。Ogihare等[11]用培養(yǎng)的腦血管細(xì)胞證實(shí)，ET-1能促進(jìn)成肌纖維細(xì)胞收縮血管，作用的強(qiáng)度與ET濃度呈正相關(guān)，ETA-R拮抗劑BQ-485能夠拮抗這一作用。

4ET-R 拮抗劑的治療作用機(jī)制

Josko等[12]觀察SAH大鼠血清ET-1濃度的變化發(fā)現(xiàn)，SAH后30min ET-1濃度升高，60min恢復(fù)至術(shù)前水平；但SAH前應(yīng)用BQ-12340nmol的實(shí)驗(yàn)組，其ET-1水平在SAH后30和60min時均高于術(shù)前，由此認(rèn)為ETA-R抑制CVS的機(jī)制可能是BQ-123競爭性拮抗了ET-1對ETA-R的激動作用。

Zuccarello等[6]探討了ETB-R拮抗劑防治CVS的作用機(jī)制。他們先用ET轉(zhuǎn)化酶抑制劑磷阿米酮(phosphoramidon)處理SAH大鼠以抑制內(nèi)源性ET-1，然后經(jīng)枕大池給予外源性ET-13nmol/L，最后經(jīng)腦池給予BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗劑)和RES-701-1(選擇性ETB1-R拮抗劑)，并觀察ETB-R拮抗劑對血管痙攣的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ETB-R拮抗劑不僅未能使血管痙攣緩解，反而分別使基底動脈直徑縮小40%和50%。

他們分析認(rèn)為，如果ETB1-R活化誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性ET-1與SAH后CVS無直接關(guān)系，那么無論SAH后CVS還是注射外源性ET-1引起的CVS 均可因ETB-R拮抗劑加重，而實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示ETB-R拮抗劑緩解了前者，但加重了后者，由此他們提出，ETB-R拮抗劑防治CVS的機(jī)制在于阻止了ETB1-R介導(dǎo)的內(nèi)源性ET-1的正反饋釋放效應(yīng)，而與ETB2-R介導(dǎo)的縮血管機(jī)制無關(guān)。

5給藥途徑

ET-R拮抗劑的給藥途徑可分全身和局部兩種，全身給藥包括靜脈滴注、靜脈推注、皮下注射和口服；局部給藥包括腦池內(nèi)注射和鞘內(nèi)注射。選擇何種給藥途徑取決于藥物的理化性質(zhì)，BQ-123不能透過血腦屏障，只能腦池內(nèi)給藥[9]；S-0139、BQ135和FR13917都是普通的多肽，口服無效，靜脈或腦池內(nèi)給藥均有效，但這也限制了其在CVS中的應(yīng)用。非肽類ET-R拮抗劑由于具有口服有效的特點(diǎn)，已引起人們的很大興趣。如Bosentan，是1994年由Clozel采用結(jié)構(gòu)優(yōu)化技術(shù)從Ro46-2005中提取的一種新混合性ET-R拮抗劑，又稱Ro47-0203，其最大的特點(diǎn)是口服和靜脈注射均有效，故較其他ET-R拮抗劑有更廣闊的應(yīng)用前景。到目前為止，在所有ET-R拮抗劑中，Bosentan仍是最有效的[13]。Zuccarello等[6]報(bào)道，高選擇性ETA-R拮抗劑PD155080也是一種非肽類物質(zhì)，口服后的絕對生物利用度高達(dá)87%。

6副作用

最近，Shaw等[13]對一種混合性ET-R拮抗劑TAK-044進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。他們采用隨機(jī)雙盲對照法對402例SAH患者進(jìn)行了3個月的觀察，發(fā)現(xiàn)患者對TAK-044有良好的耐受性，副作用包括高血壓和頭痛，這與TAK-044的擴(kuò)血管效應(yīng)有關(guān)，但患者都能忍受。另外，患者對Bosentan也具有很好的耐受性，但靜脈注射可能會引起一些興奮或刺激癥狀。在動物實(shí)驗(yàn)中，Bosentan不影響基礎(chǔ)血壓、心率，這一點(diǎn)是非常有意義的，因?yàn)槟壳俺Ｓ糜赟AH治療的尼莫地平和其他藥物在治療的同時可引起明顯的全身血壓下降。但有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，Bosentan可引起猴癲癇、偏癱和顱內(nèi)血腫，認(rèn)為這些副作用是給藥劑量過大所致[14]。

7展望

目前，盡管仍有報(bào)道認(rèn)為ET-R拮抗劑不能治療CVS，但ET-R拮抗劑的發(fā)現(xiàn)必將為CVS的防治提供一條新的途徑。非肽類ET-R拮抗劑的研制和開發(fā)正引起人們的廣泛關(guān)注，在不久的將來，非肽類ET-R拮抗劑有可能會在治療CVS中發(fā)揮越來越重要的作用。

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