大腸癌應(yīng)用生物治療的展望

正文：惡性腫瘤的生物治療經(jīng)歷了一個漫長而又令人失望的曲折過程：早期，人們試圖通過刺激機體的免疫功能來達到其抵抗腫瘤的目的，故稱為免疫治療。隨著對腫瘤免疫學(xué)的了解，以及重新組合技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了不少新的療法，其內(nèi)涵也就更廣泛，因而統(tǒng)稱為生物治療。并被認為可列為除手術(shù)、放療、化療之后，第四種治療惡性腫瘤新的重要手段。生物治療是指通過宿主自身免疫機制的作用或給予動物的物質(zhì)來達到抗腫瘤的目的。由于越來越多地采用這種治療方法，使人們對宿主防癌機制有了更深入的了解，加上技術(shù)上的發(fā)展，使得有足夠多的淋巴因子被用于臨床病例。然而從整個生物治療領(lǐng)域的發(fā)展來看，它還處于相當(dāng)早期的階段。雖然，已有一些重新組合的生物治療物質(zhì)被公認為某些惡性腫瘤的標準治療，但其治療范圍和現(xiàn)有的醫(yī)療設(shè)備都尚待開發(fā)和提高，同時也還有許多未能解決的難題需予研究和探索。

從整體而言，實體瘤的生物治療尚處于試驗和探索階段，療效還不理想，因為有許多問題尚未解決。大腸癌的情況基本相仿，現(xiàn)就當(dāng)前幾種常用的生物治療在大腸癌中的應(yīng)用及其展望作一簡介。

1、干擾素（IFN）

干擾素對各種腫瘤具有抗腫瘤作用，包括毛發(fā)細中國實用外科雜志1996年（第16卷）第10期胞白血病（HCL）、慢性髓性白血?。–ML）、表皮T細胞淋巴瘤和Kaposi肉瘤。白血病和淋巴瘤是最敏感的腫瘤．單獨應(yīng)用干擾素或與化療聯(lián)合應(yīng)用其療效均極明顯。然而在有些實體瘤，尤其是黑色素瘤和腎細胞癌中亦可看到有長期效應(yīng)和疾病穩(wěn)定＞12個月的結(jié)果。但在其它實體瘤如結(jié)腸癌、乳房癌、肺癌、骨肉瘤中單獨用干擾素的效應(yīng)小于10％。最近，Walder等和Grem等相繼報道在進展期結(jié)直腸癌病例中，當(dāng)干擾素與5－FU聯(lián)合應(yīng)用時，可增強5-FU的抗癌效應(yīng)。Ragnhammer的報道還同樣顯示聯(lián)合應(yīng)用才5-FU和干擾素治療結(jié)直腸癌可獲得較好的效應(yīng)，尤其對以往未經(jīng)任何治療的病人，其有效率明顯提高，可達64％，而且毒副反應(yīng)輕微且可逆，并認為治療方便、花費又低。這些報道都認為5－FU和干擾素聯(lián)合應(yīng)用對進展期結(jié)直腸癌具有較為顯著的治療效果。當(dāng)然，在應(yīng)用這兩種藥物時，給藥劑量、用藥強度、輸注速度和時間控制都對藥物抗腫瘤的活性起著作用，因此是需要認真對待，加以解決的問題。換言之，如何通過良好的聯(lián)合來達到最佳的效果，尚有待人們進一步探索和實現(xiàn)。

2白細胞介素一2（IL－2）

IL-2是由激活的T淋巴細胞產(chǎn)生的淋巴因子，對調(diào)節(jié)機體免疫功能具有重要地位。IL－2的主要作用是激活T淋巴細胞；刺激單核細胞吞噬腫瘤細胞；輔助B淋巴細胞生長和分化并誘發(fā)釋放淋巴因子。許多基礎(chǔ)和臨床研究已證明：IL－2對某些惡性腫瘤治療有一定的應(yīng)用價值。例如：IL－2與LAK細胞聯(lián)合用于臨床治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎細胞癌。IL－2與化療聯(lián)合應(yīng)用的療效更顯著，目前已進入臨床研究。鑒于IL－2在T細胞激活和增生中的重要地位和它在免疫反應(yīng)中所扮演的關(guān)鍵性角色，它可能是任何治療癌腫的成功的免疫療法的主角。作為輔助治療，IL－2可能對絕大多數(shù)實體腫瘤有效。但在取得實質(zhì)性效益前，尚需進一步了解它在調(diào)節(jié)腫瘤消退中的機理和判斷治療效應(yīng)的指標，還需要做許多臨床研究，目前尚無成熟的經(jīng)驗。在臨床應(yīng)用IL－2的時候，更需注意它可引起幾種全身性劑量限制的副作用，最常見的是血小板減少癥，其次有免疫抑制所伴隨對細菌感染抵抗力的降低、可逆性心肌炎、心律紊亂伴低血壓和心肌梗死。IL－2引起的低血壓則是造成與IL－2相關(guān)死亡的最常見原因。為了避免這種治療的并發(fā)癥，對有潛在性心肌缺血性疾病的患者，不宜應(yīng)用任何大劑量IL－2的免疫治療。此外，IL－2的累積劑量尚可引起腎功能減退和液體滯留。至于在用藥過程中出現(xiàn)惡心。嘔吐、腹瀉、胃炎、肝功能損害、膽汁郁滯性高膽紅素血癥、發(fā)熱、寒戰(zhàn)。暫時性甲狀腺機能減低和神經(jīng)精神癥狀，包括定向障礙、幻覺和罕見的昏迷等，雖然都是可逆的，在停止用藥后即可消失，乃是治療過程中必須嚴密觀察，及時處理的。總之，IL－2可能是免疫治療中最有希望卻又還不夠成熟的一個物質(zhì)。它在大腸癌輔助治療中的價值尚需通過更多設(shè)計完善的前瞻性的隨機的臨床研究來加以闡明。

3單克隆抗體導(dǎo)向治療

一般癌腫的全身治療要根據(jù)對腫瘤細胞和正常細胞的不同毒性作用，因此通過的“治療窗口”相當(dāng)狹小，而限制藥物劑量又會影響治療的療效。長期以來認為，以腫瘤導(dǎo)向為基礎(chǔ)的免疫效應(yīng)對腫瘤治療可提供其特異性?？贵w則是尤其吸引人的導(dǎo)向運載工具，因為相對容易將各種毒性物質(zhì)與這些特異性很強的蛋白質(zhì)結(jié)合起來二單克隆抗體技術(shù)的問世使人類癌腫治療的戰(zhàn)略得到了發(fā)展?？贵w是B淋巴細胞對抗原刺激反應(yīng)產(chǎn)生的一種免疫球蛋白。單克隆抗體（MCAB）導(dǎo)向治療的基本原理是將細胞毒性與補體和免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細胞結(jié)合，對細胞增生起調(diào)節(jié)作用，以及抗遺傳性型疫苗。MCAB通過補體串聯(lián)或激起抗體依賴細胞的細胞毒性（ADCC）可作為一種免疫治療劑。一個引人注意加強MCAB效能的策略就是將抗體和細胞毒性物質(zhì)結(jié)合起來，授予特異性，并降低單獨應(yīng)用這種毒性物質(zhì)的毒性。臨床上試行免疫結(jié)合的細胞毒性物質(zhì)包括毒素、化療藥物和放射性同位素。免疫毒素是將MCAB與高度致死的細胞毒素結(jié)合在一起。有許多植物和細胞的毒素可被利用。廣泛使用的有蓖麻毒素、白喉毒素和假單抱桿菌外毒素。1989”年Byers等報道以含自然蓖麻毒素A鏈（RTA）和可識別結(jié)腸癌細胞表面糖蛋白gP72的單克隆抗體的免疫毒素治療17例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的l期臨床試驗結(jié)果。在16例可評估的病例中5例具有混合的腫瘤反應(yīng)，包括2例肝轉(zhuǎn)移灶縮小和1例肺轉(zhuǎn)移灶縮小。治療引起的毒副反應(yīng)有發(fā)熱、潮紅、蛋白尿、低白蛋白血癥，以及精神癥狀，在停止用藥后即消除。幾乎所有病人都有抗RTA（HARA）和鼠免疫球蛋白（HAMA）的抗體反應(yīng)。

將化療藥物與MCAB結(jié)合的目的是通過與抗癌抗體結(jié)合達到向腫瘤細胞釋放更多藥物分子，用于與腫瘤特異MCAB相結(jié)合的細胞毒性藥物有博萊霉素、氯甲蝶吟、阿糖胞昔、一左旋苯丙氨酸氫芥、長春花植物堿類、順鉑、絲裂霉素C等。應(yīng)用這些藥物的優(yōu)點是發(fā)揮它們的抗腫瘤活力、最大的耐受劑量和完全限定的毒副反應(yīng)。此外，有些有效的藥物未用于臨床是因為其毒副反應(yīng)太大。1988年Takahashi等報道，以新制癌菌素免疫結(jié)合物治療41例結(jié)直腸癌，在10例可評估的病例中3例有效。這些免疫結(jié)合物的缺點就是發(fā)生HAMA反應(yīng)，而這些抗體的發(fā)生意味著有效劑量釋放受到嚴重的限制。此外，化療藥物殺傷細胞不及毒素有效，以及許多藥物分子與抗體直接連接能否不喪失免疫反應(yīng)性都可能對治療效應(yīng)產(chǎn)生影響。

將放射性核素與MCAB結(jié)合形成放射免疫結(jié)合物可克服免疫結(jié)合物治療的一些限制，其主要優(yōu)點是可將射線釋放至幾個細胞直徑的距離，從而克服細胞間腫瘤抗原異源性的障礙，使抗原陰性的腫瘤細胞也獲得導(dǎo)向治療。理論上距離腫瘤的正常組織不會受到強烈射線的照射。另外，抗體不需通過內(nèi)在化才有效，細胞毒性也不依賴免疫系統(tǒng)中的效應(yīng)臂。放射標記物治療的滿意效果依靠所選用的高濃度放射活性長時間釋放至腫瘤部位。目前有多種放射核素可用作放射免疫治療，‘”I和125I是應(yīng)用最多的放射性核素。作為放射免疫結(jié)合物的要求就是放射核素與MCAB能緊密連接而不影響導(dǎo)向。實體腫瘤應(yīng)用放射免疫治療的臨床試驗顯示有效率相仿，均在20％左右。Larson等和Buchsbaum等報道，用131I標記CEAMCAB治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和其它胃腸道癌，但有效率極低，無完全消退者。Siesel等指出，需要有效的最低放射治療劑量可能＞500ckG，而上述試驗中釋放至腫瘤的劑量慣常＜2000CGy。Welt等報道以133I標記A33抗原的MCAB治療33例進展期結(jié)直腸癌，未見明顯效應(yīng)，僅3例顯示混合效應(yīng)和2例血清CEA值降低但無臨床或X線可測量的病變。最近認為作為戰(zhàn)略性的改變，應(yīng)在殘留病變最小時應(yīng)用MCAB作為輔助治療。Ri．ethmuller等報道一個隨機研究，用17－IAMCAB治療Dukes

C結(jié)直腸癌術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)可明顯降低復(fù)發(fā)率和提高總的存活率。這些結(jié)果雖然有待更大組的臨床試驗去驗證，但至少說明在轉(zhuǎn)性疾病中MCAB效果不佳是由于腫瘤負荷太大。

總之，導(dǎo)向治療同樣處于臨床試驗階段，應(yīng)用什么、抗原的MCAB與什么物質(zhì)結(jié)合，如何給藥、藥物的劑量、應(yīng)用病例的條件等諸多問題都有待探索和闡明。