他汀類藥物的非降脂作用及用途

他汀類（statins）藥物即羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，該類藥物氟伐他汀（fluvastatin）、洛伐他?。╨ovatatin）、普伐他?。╬ravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、西伐他?。╟erivastatin）、美伐他?。╩evastatin）及阿伐他汀（atovastatin），許多已在國內外廣泛使用于高血脂癥的治療。由于該藥阻斷羥甲戊酸的生化途徑，不但能抑制膽固醇的合成，而且可以抑制該途徑中其他諸如泛醌、多萜醇、法尼脂等的代謝，所以對其深入的研究將擴大該類藥物的應用范圍。

1在預防心血管疾病中的作用

1.1改善皮膚功能

內皮細胞在維持正常血管張力和預防血栓形成中起重要作用。內批功能失調是動脈粥樣硬化的原因之一，動脈粥樣硬化又加重內皮功能失調。他汀類藥物可以在短期內使內皮依賴性血管舒張功能得到明顯迅速的改善。Treasure等對11例冠狀動脈粥樣硬化患者服用洛伐他汀5.5個月后的觀察發(fā)現(xiàn)，血管內皮對乙酰膽堿的反應顯著改善，這對改善心肌缺血很有益處。洛伐他汀也可選擇性地維持NO介導的內皮依賴性動脈松弛。

1.2抑制血管平滑肌細胞的增殖

平滑肌細胞（SMC）的增殖是粥樣硬化的重要條件，也是血管壁增厚的原因之一。羥甲戊酸是膽固醇合成的中間代謝物，又是DNA合成和細胞增殖必不可少的物質，所以，他汀類藥物通過抑制羥甲戊酸的途徑而起到抑制SMC增殖的作用。

1.3維持粥樣斑塊的穩(wěn)定性。

現(xiàn)已人為不穩(wěn)定性粥樣斑塊破裂是造成冠心病以外的主要原因之一。病變中的巨噬細胞吞噬氧化蛋白質等毒性物質，具有保護作用，而由于泡沫細胞的形成及壞死又可促進粥樣硬化的發(fā)展。阿伐他汀的水解代謝物能防止LDL、VLDL及HDL的氧化，抑制泡沫細胞的形成，同時減少斑塊的脂成分，增加斑塊的穩(wěn)定性。由于內皮功能也得到糾正，血管活性下降，可以減少斑塊的張力，從而預防破裂。

1.4對血液動力學和血液參數(shù)的影響

在高膽固醇血癥病人中，普伐他汀可以抑制血小板凝聚，降低血漿纖溶酶原水平，組織型纖維蛋白溶酶原激活物活性升高。組織型纖維蛋白溶酶原激活物/纖維蛋白溶酶原激活物抑制物（TPA/PAI）比值升高，纖溶活力提高，普伐他汀還可使由于高膽固醇血癥引起的血小板依賴性凝血酶生成增加，使其恢復到正常。洛伐他汀可顯著降低引起血小板凝聚和血栓形成的膠原成分，降低血流粘滯度。

2抗增殖與惡性疾病的治療

在細胞培養(yǎng)和體內實驗中，辛伐他汀可以抑制促分裂原誘導的惡性B淋巴細胞的增殖，這表明該類藥物對白血病可能有效。體外實驗表明，他汀類藥物與某些細胞毒化合物有協(xié)同作用，如辛伐他汀能加強N，N1-雙（2-氯乙基）-N-硝基脲及β-干擾素對人類神經(jīng)膠質瘤細胞生長的抑制作用。另有實驗表明，辛伐他汀可以抑制急性髓樣白血病細胞分別達65%和68%。

法尼基焦磷酸為合成膽固醇生化過程的中間物，在激活GTP結合蛋白時需要，而該結合蛋白在包括細胞增殖的多種細胞功能中十分重要。洛伐他汀可以減少法尼基的產(chǎn)生，從而減少上皮細胞過度增殖。由于腎小管上皮細胞增殖是導致多發(fā)性腎囊腫病（PKD）的主要原因之一，從而推測洛伐他汀可以改善該疾病的癥狀。

有人認為法尼基化與癌癥有十分密切的關系，由于他汀類藥物可以抑制法尼基化，所以為治療癌癥開辟了一條新途徑。

3在預防腎病中的作用

在許多腎病的實驗模型中，他汀類藥物可以降低腎小球的損害程度，從而保護腎功能。這是他汀類藥物一方面糾正了脂代謝的異常，因為在許多腎衰竭病人中脂質代謝不正常，可引起慢性腎損害，另一方面是抑制了許多腎病中腎小球膜細胞的增殖，體內實驗證明。他汀類藥物可以延緩腎動脈硬化的進展。

4免疫抑制作用

在同基因心臟移植模型中，普伐他汀可以抑制胞外基質蛋白的合成及降解，阻止巨噬細胞對移植器官的浸潤，從而抑制導致同基因心臟移植失敗的主要原因之一，即進行性慢性血管排異反應。臨床中發(fā)現(xiàn)，高血脂癥在器官移植病人中膠常見，而且經(jīng)過免疫治療后有可能惡化，他汀類藥物與環(huán)孢素合用后，除了發(fā)生肌炎的危險性稍有增加外，較易耐受。在心臟移植中用普伐他汀后，嚴重的冠心病變減少，心臟排異反應發(fā)生率減少，而且更容易存活。有報道稱，他汀素藥物對T細胞功能的影響，源于他汀類藥物治療病人中的T細胞的作用比不用他汀類藥物更弱。他汀類藥物還可以抑制單細胞的趨化性，并有抑制抗體依賴性的細胞毒性作用。基于他汀類藥物對免疫細胞有較廣泛的抑制作用，從而降低了排異反應的發(fā)生率。

5對骨骼的影響

據(jù)美國一專利介紹，他汀類藥物可以促進骨骼形成，用于治療骨質疏松癥、骨折、原發(fā)行或繼發(fā)性甲狀腺機能抗進、轉移性骨病、溶骨病等疾病。

總之，他汀類藥物除了降脂作用外，還可發(fā)揮其它許多功能。通過他們的多效性，可以有效地預防動脈粥樣硬化性冠心病、膽固醇水平正常的冠心病患者意外的發(fā)生以及預防中風、血管成形術后的再狹窄等。也可用于腎炎、癌癥、骨科疾病及移植后的器官排異等的預防和輔助治療。