馬兜鈴酸腎毒性探因

含馬兜鈴酸的中草藥腎毒性問(wèn)題已引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，特別是在近2年內(nèi)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下文取消了關(guān)木通、廣防己、青木香三味含馬兜鈴酸的中藥藥用標(biāo)準(zhǔn)之后，含馬兜鈴酸類(lèi)中藥成了眾矢之的，醫(yī)院藥房的中藥屜斗里早已不見(jiàn)其蹤影，醫(yī)師在處方時(shí)也盡量回避使用，藥廠科研單位在中藥品種研制申報(bào)及醫(yī)院中藥制劑報(bào)批時(shí)也及時(shí)換下含有馬兜鈴酸的中藥。筆者認(rèn)為，探討含有馬兜鈴酸藥物的腎毒性的原因，有助于我們理性對(duì)待一問(wèn)題。

簡(jiǎn)要?dú)v史回顧

1993年，比利時(shí)學(xué)者Vanherweghem報(bào)道，部分女性服用了含有廣防己的減肥藥“苗條丸”后，出現(xiàn)慢性腎功能衰竭，病理學(xué)表現(xiàn)為彌漫性腎間質(zhì)纖維化，即使停止用藥也難以恢復(fù)。1998年，英國(guó)發(fā)現(xiàn)2例因治療濕疹而服用含馬兜鈴酸中藥引起腎功能衰竭的病例。此后，日本、美國(guó)、加拿大、澳大利亞、法國(guó)等國(guó)家也先后報(bào)道了一些類(lèi)似病例。

1999年，英國(guó)藥物安全委員會(huì)（CSM）建議應(yīng)立即禁止使用含有馬兜鈴的中草藥，同時(shí)英國(guó)醫(yī)藥管理局（MCA）也提出了對(duì)馬兜鈴在全英范圍內(nèi)進(jìn)行暫時(shí)性禁用。不久，MCA對(duì)含馬兜鈴的中草藥成品實(shí)行無(wú)限期禁用。

2000年6月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）命令停止進(jìn)口、制造和銷(xiāo)售已知含有和懷疑含有馬兜鈴酸的原料和成品，結(jié)果多達(dá)70余種中藥材被列入名單。

2000年11月，世界衛(wèi)生組織（WHO）在其藥物通訊中發(fā)出類(lèi)似的警告，西班牙、奧地利、埃及、馬來(lái)西亞、菲律賓、日本等國(guó)紛紛效仿。

2003年4月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局取消了關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)；2004年8月又取消了廣防己、青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)含馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤和朱砂蓮的中藥制劑嚴(yán)格按處方藥管理。

引起“馬兜鈴酸腎病”的原因

1．劑量的不合理

中國(guó)藥典對(duì)所用中藥飲片都作了嚴(yán)格的用量限定，如《中國(guó)藥典》2000年版所規(guī)定的關(guān)木通和廣防己日用量分別為3～6g和4.5～9g。如果按馬兜鈴酸含量為0.1％計(jì)，全部被吸收也只有3～9mg，即0.05～0.15mg/kg，與現(xiàn)時(shí)的一些實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道的用3～5mg/kg馬兜鈴酸的量相比，相差約50倍，在國(guó)內(nèi)外報(bào)道引起急性腎功能衰竭的劑量也比較大，約超過(guò)中國(guó)藥典規(guī)定的20～50倍。

2. 療程的不合理

比利時(shí)中毒的錯(cuò)服廣防己平均時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12月；國(guó)內(nèi)有患者長(zhǎng)年服用如龍膽瀉肝丸，最長(zhǎng)20余年。依據(jù)中醫(yī)理論，“中病即止”和“效必方”的原則，不可能也不應(yīng)該讓病人長(zhǎng)期服用同藥物。

3. 醫(yī)生用藥并未遵循傳統(tǒng)中藥的使用原則

引發(fā)所謂“中草藥腎病”的減肥藥“苗條丸”，其配方包含了芬氟拉明、安菲拉酮、波希鼠李皮、顛茄浸膏、乙酰唑胺、防己、厚樸。西藥與中藥混用，根本看不出傳統(tǒng)中醫(yī)理論中“理、法、方、藥”的指導(dǎo)原則。而且芬氟拉明、安菲拉酮也可以引起腎臟損害。最近西方的一些非華人學(xué)者也已經(jīng)注意到中醫(yī)使用馬兜鈴酸類(lèi)藥物千余年沒(méi)有發(fā)生安全問(wèn)題的客觀事實(shí)，并且撰文指出：所有發(fā)生馬兜鈴腎病問(wèn)題的病例，都與訓(xùn)練有素的中醫(yī)無(wú)關(guān)，真正的中醫(yī)在英國(guó)用其治療濕疹時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)所謂的馬兜鈴酸腎病或引起其它副作用。

4. 對(duì)于藥物腎損害的危險(xiǎn)因素缺乏了解

在存在腎損害的危險(xiǎn)因素時(shí)（如患者有高齡、腹瀉、減肥、原發(fā)性腎臟疾病和糖尿病等）使用藥物，會(huì)增加藥物腎損害的可能。特別是原有慢性腎小球疾病，因服用中藥偏方，短期內(nèi)腎功能快速壞轉(zhuǎn)而進(jìn)入不可逆狀態(tài)者在臨床資料中屢見(jiàn)不鮮。

5. 個(gè)體差異

對(duì)于體質(zhì)差異所導(dǎo)致的致敏性損害，中西藥物都難以避免，過(guò)敏就可能傷及腎臟等臟器。雖然中草藥在世界各地都有使用，而且引起急、慢性腎損害者在不少?lài)?guó)家都曾有零星的報(bào)道，但諸如比利時(shí)所報(bào)道的大范圍的中毒現(xiàn)象在其他國(guó)家并未發(fā)生。即便在比利時(shí)，在其數(shù)千名服同樣減肥藥者中，也僅百余例發(fā)生腎臟損害?！榜R兜鈴酸腎病”發(fā)生多為中、老年人，尤以中年以上女性居多。這說(shuō)明服藥反應(yīng)存在著個(gè)體差異，有腎臟實(shí)質(zhì)性疾病的患者反應(yīng)更為敏感。

法定劑量含馬兜鈴酸中藥的腎毒性

國(guó)內(nèi)近年來(lái)關(guān)于含馬兜鈴酸中藥的腎臟毒性的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道逐年增多。有人用關(guān)木通小白鼠灌胃相當(dāng)于成人口服劑量200g連續(xù)1周；給大鼠灌胃關(guān)木通每日60g/kg，連續(xù)3～5日；用關(guān)木通中提取的馬兜鈴酸Ⅰ給大鼠連續(xù)3天灌胃50、100、200mg/kg，均能造成的急性腎功能異常和腎臟組織形態(tài)學(xué)病變。從上述研究來(lái)看，其劑量均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出《中國(guó)藥典》規(guī)定的劑量范圍。以關(guān)木通為例，《藥典》劑量為3～6g/日，上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用的最低劑量相當(dāng)于藥典規(guī)定人用劑量高限的24倍，高者達(dá)100倍。臨床上木通致急性腎功能衰竭的患者也常常是超量服藥引起的，有的一日服藥劑量高達(dá)100～200g，為藥典劑量的16～32倍。

這些都讓我們提出疑問(wèn)：藥典規(guī)定劑量的含馬兜鈴酸中藥是否同樣具有腎毒性？文獻(xiàn)報(bào)道相關(guān)的研究不多。有人用藥典劑量的關(guān)木通給大鼠灌胃，進(jìn)行了兩個(gè)月的觀察，結(jié)果該組的血肌酐、尿酶、尿糖和尿蛋白與正常對(duì)照組之間都無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異；光鏡下亦未能發(fā)現(xiàn)明顯的腎小管間質(zhì)的病變，纖連蛋白在腎間質(zhì)的分布完全正常。按藥典推薦劑量的廣防己對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃8周，血肌酐、尿素氮以及24h尿蛋白定量均在正常范圍，與正常對(duì)照組相比均無(wú)顯著差異，腎臟形態(tài)學(xué)檢查亦未見(jiàn)任何異常。我們進(jìn)行的研究也發(fā)現(xiàn)，給予藥典劑量的大鼠觀察12周未見(jiàn)腎臟損害，停藥2周后同樣未見(jiàn)腎損害的現(xiàn)象。因而筆者認(rèn)為按照中醫(yī)理論和藥典劑量應(yīng)用廣防己是安全的。

梅全喜 高玉橋

廣州中醫(yī)藥大學(xué)中山附屬醫(yī)院

胡世林

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所