試論中藥新藥開(kāi)發(fā)與中藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)策略

隨著分析測(cè)試技術(shù)的發(fā)展，嚴(yán)密的中藥現(xiàn)代質(zhì)量體系的建立，使天然藥物越來(lái)越接近化學(xué)藥物的質(zhì)量可控性，使中藥現(xiàn)代化邁上了堅(jiān)實(shí)的臺(tái)階。但中藥及天然藥物的易仿制性，使得中藥產(chǎn)品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)難于實(shí)施，有礙于中藥企業(yè)投入巨資用于新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的積極性，本文探討在嚴(yán)格的中藥指紋圖譜技術(shù)質(zhì)量體系的條件下，應(yīng)用技術(shù)秘密或商業(yè)秘密的方式保護(hù)中藥企業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，回報(bào)企業(yè)對(duì)新藥開(kāi)發(fā)的投入。我們認(rèn)為在中藥新藥的評(píng)審政策上作一些調(diào)整，在實(shí)施嚴(yán)格的中藥質(zhì)量控制體系基礎(chǔ)上，允許中藥企業(yè)以保密處方提出，省略處方論證程序，把工作重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到新藥的臨床療效評(píng)價(jià)。和國(guó)外化學(xué)藥評(píng)審接軌，做到寬進(jìn)嚴(yán)出。與現(xiàn)有同類(lèi)藥物相比，沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)不給予批準(zhǔn)為中藥新藥。鼓勵(lì)中藥企業(yè)的新藥創(chuàng)新研究，避免低水平重復(fù)。使中藥評(píng)審其政策有利于促進(jìn)我國(guó)的中藥企業(yè)成長(zhǎng)，參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，為培育我國(guó)中藥企業(yè)成為國(guó)際化的大型天然藥物生產(chǎn)企業(yè)打下基礎(chǔ)。

正文：

些年來(lái)，我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)討論最多的話題就是中藥現(xiàn)代化，隨著全球?qū)μ烊凰幬锏那嗖A，各國(guó)大的制藥企業(yè)及大公司紛紛投入巨資進(jìn)行天然藥物的開(kāi)發(fā)，給我國(guó)醫(yī)藥界帶來(lái)了機(jī)遇，也面臨挑戰(zhàn)，在計(jì)劃經(jīng)濟(jì)時(shí)代，我國(guó)中醫(yī)藥研究主要是國(guó)家投入，各級(jí)科研單位為研究主體，中藥制藥企業(yè)研發(fā)能力幾乎為零。隨著我們國(guó)家科研投入主要為基礎(chǔ)性研究，開(kāi)發(fā)性研究都將有企業(yè)承擔(dān)。從國(guó)外大型跨國(guó)醫(yī)藥公司成功經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，沒(méi)有一家企業(yè)不是研發(fā)型企業(yè)。企業(yè)的任何行為都是需要獲利，新藥研究是需要高投入，沒(méi)有成功后的高額利潤(rùn)回報(bào)，沒(méi)有一家中藥企業(yè)愿意積極從事該項(xiàng)工作。化學(xué)藥物有一百多年的歷史，在這一百多年的歷史進(jìn)程中，新藥的研發(fā)都是直接或間接由企業(yè)來(lái)承擔(dān)，專(zhuān)利制度的建立使利潤(rùn)的回報(bào)得到了保證。也就涌現(xiàn)一批如葛蘭素、輝瑞、默克等國(guó)際大的制藥公司；也就有了我們非常熟悉的被稱(chēng)之為“重磅炸彈”的藥物如雷尼替丁、阿伐他?。↙ipitor，atorvastatin）等年銷(xiāo)售額在10億美元以上的藥物。

雖然，化學(xué)藥物的專(zhuān)利保護(hù)及國(guó)際制藥大企業(yè)的研發(fā)方式可以作為我們的借鑒，但是，中藥企業(yè)以專(zhuān)利的方式對(duì)中藥及天然藥物進(jìn)行保護(hù)，從中獲取高新技術(shù)的附加利潤(rùn)，至今沒(méi)有非常成功的例子，也沒(méi)有那家中藥企業(yè)在中藥新藥申報(bào)之前首先申報(bào)發(fā)明專(zhuān)利。主要原因應(yīng)該說(shuō)是現(xiàn)在的專(zhuān)利政策并不能真正起到保護(hù)作用，申請(qǐng)中藥發(fā)明專(zhuān)利實(shí)際上是沒(méi)有意義的。當(dāng)然，中藥專(zhuān)利的種類(lèi)很多，有處方專(zhuān)利，工藝專(zhuān)利，外觀包裝專(zhuān)利等等，我們?cè)谶@里探討的是處方專(zhuān)利。中藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)，最重要的是處方專(zhuān)利，因?yàn)樗鼪Q定了療效，中藥的處方相當(dāng)于化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是藥物治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)。申報(bào)專(zhuān)利后的化學(xué)藥物，一旦被侵權(quán)，很容易查出，而由一定中藥組成的中藥復(fù)方，作為一整體申報(bào)專(zhuān)利，如果侵權(quán)者作一些簡(jiǎn)單的加減，能否判定侵權(quán)就成了問(wèn)題。對(duì)于藥味的增減，臺(tái)灣現(xiàn)行的管理辦法是，凡藥味增減的數(shù)目超過(guò)了全方藥味總數(shù)的20％，則不視為原方的加減，以此作為判斷是否具有創(chuàng)造性的量化指標(biāo)。這種方法看上去似乎有些道理，但是，若另一家企業(yè)在原方中加些對(duì)該方目標(biāo)疾病無(wú)關(guān)的藥物，并且正好超出20％，是否就沒(méi)有侵權(quán)呢？所以說(shuō)現(xiàn)行的專(zhuān)利制度并不能真正保護(hù)中藥專(zhuān)利人的權(quán)益，中藥企業(yè)對(duì)申報(bào)中藥處方專(zhuān)利也就沒(méi)有積極性。

作為化學(xué)藥物，新藥研究目標(biāo)就是尋找新的化學(xué)實(shí)體（NCEs），新的化學(xué)實(shí)體通常代表一種全新的藥物作用途徑和作用機(jī)理，如降脂藥洛伐他?。↙ovastatin）、血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑卡托普利（Captopril）及從中藥青蒿中提取的青蒿素等。在申報(bào)專(zhuān)利后，經(jīng)過(guò)平均12年的實(shí)驗(yàn)室及臨床研究后才能正式上市，回報(bào)投資的時(shí)間僅僅7～8年左右。也就是這7～8的時(shí)間，不僅要收回投資，而且要獲得繼續(xù)新一輪的開(kāi)發(fā)研究所需的研發(fā)經(jīng)費(fèi)，使研發(fā)型企業(yè)處于良性循環(huán)中。

中藥企業(yè)在開(kāi)發(fā)中藥新藥時(shí)卻很難做到這一點(diǎn)，中藥復(fù)方為三類(lèi)新藥，一類(lèi)中藥新藥通?？勺鳛榛瘜W(xué)藥物來(lái)考慮，二類(lèi)新藥介于兩者之間，只有中藥復(fù)方才是真正意義上的傳統(tǒng)中藥?，F(xiàn)在基本上認(rèn)同中藥的多靶點(diǎn)作用機(jī)理，是中藥復(fù)方發(fā)揮治療作用的根本。現(xiàn)在的三類(lèi)中藥新藥的處方一般來(lái)自經(jīng)典方或中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)方。經(jīng)典方或由經(jīng)典方加減獲得的新方，對(duì)中藥認(rèn)識(shí)及創(chuàng)新的貢獻(xiàn)不大，由老中醫(yī)提供的中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)方可能受傳統(tǒng)思想的影響，未必是中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)最有效的處方。對(duì)于保護(hù)自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，應(yīng)該說(shuō)歷來(lái)從事中醫(yī)藥實(shí)踐的人都有這一意識(shí)。只不過(guò)現(xiàn)在的專(zhuān)利制度并不能真正保護(hù)這一知識(shí)勞動(dòng)，大家還是更傾向于傳統(tǒng)的方式，以自我保密的方式保護(hù)好真正有價(jià)值的中藥處方，也就是通常所說(shuō)的“祖?zhèn)髅胤健?，最近中央電視臺(tái)播出的電視連續(xù)劇《大宅門(mén)》就有這方面的描述。應(yīng)該說(shuō)，通過(guò)保密處方的方式保護(hù)中藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)仍然是最有效的保護(hù)方式。我國(guó)在這方面也有成功的例子，如漳州的片仔癀、云南白藥就是很好的例子。美國(guó)最著名的飲料“可口可樂(lè)”據(jù)說(shuō)成功的原因就在于核心配方是絕對(duì)保密的。雖然這種說(shuō)法也許不真實(shí)，因?yàn)椤鞍偈驴蓸?lè)”和我國(guó)生產(chǎn)的“非?？蓸?lè)”與“可口可樂(lè)”并沒(méi)有本質(zhì)上的差別，但我們相信至少在“可口可樂(lè)”產(chǎn)品出現(xiàn)的早期是應(yīng)該能做到絕對(duì)保密的，待形成了自己的品牌，仿制對(duì)其影響也就減少了許多。

從某些方面來(lái)講，通過(guò)保密處方的方式來(lái)保護(hù)中藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)要比專(zhuān)利保護(hù)更有優(yōu)勢(shì)，首先，專(zhuān)利保護(hù)是有期限的，一般為二十年，保護(hù)期一到，任何廠家都可以生產(chǎn)。另外，在中藥成藥沒(méi)有走出國(guó)門(mén)之前，中藥企業(yè)不太可能申報(bào)其它國(guó)家的專(zhuān)利保護(hù)，這樣，國(guó)外的天然藥品公司很容易照葫蘆畫(huà)瓢，按照外國(guó)人習(xí)慣的方式包裝，來(lái)獲取利益，只有保密處方才能真正保護(hù)好中藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)。保密處方下的中藥新產(chǎn)品只需要一個(gè)商品名，不需要通俗名，產(chǎn)品的成功就代表企業(yè)的成功。如果沒(méi)有新產(chǎn)品超過(guò)它，就能一直從中獲取回報(bào)。一旦企業(yè)嘗到了甜頭，對(duì)新藥開(kāi)發(fā)的投入積極性就會(huì)更高。從而形成“生產(chǎn)一代，開(kāi)發(fā)一代、研究一代、構(gòu)思一代”，對(duì)新產(chǎn)品作有效的儲(chǔ)備，進(jìn)入新產(chǎn)品層出不窮的良性循環(huán)。

我們知道，藥品和食品是不同的，任何新藥都需要通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督局的評(píng)審，如果申報(bào)廠家提出保密處理，國(guó)家藥品監(jiān)督局是否可以考慮不去論證處方及工藝是否合理，只需要廠家提供嚴(yán)格的中藥質(zhì)量控制體系，如產(chǎn)成品的指紋圖譜，而保密的工作由企業(yè)自己承擔(dān)。企業(yè)承諾產(chǎn)品中為純中藥藥味組成，不得含任何化學(xué)藥物，以及毒性大的中藥藥味，并且有衛(wèi)生部門(mén)指定的毒性研究部門(mén)的急性、慢性毒性報(bào)告。在此基礎(chǔ)上，國(guó)家藥品監(jiān)督局主要把藥品評(píng)價(jià)工作放在二、三期臨床研究上，對(duì)某一目標(biāo)疾病群體，選擇市面上公認(rèn)的好的同類(lèi)中藥進(jìn)行雙盲實(shí)驗(yàn)，如果和陽(yáng)性對(duì)照中藥相比，的確有較顯著的優(yōu)勢(shì)，才可以認(rèn)定為中藥新藥，否則不給予批準(zhǔn)。

對(duì)三類(lèi)中藥新藥的處方論證的放松可以鼓勵(lì)創(chuàng)新，把處方保密的工作交給企業(yè)本身，可以真正意義上的保護(hù)好研發(fā)型中藥企業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。有利于企業(yè)創(chuàng)自己的名牌產(chǎn)品。企業(yè)可以化大力氣投入中藥新處方的研究，也可以化大價(jià)錢(qián)購(gòu)買(mǎi)真正有價(jià)值的民間好的處方?；蛟诖嘶A(chǔ)上進(jìn)一步提高，不斷改進(jìn)。因?yàn)榈莫?dú)家生產(chǎn)，也使企業(yè)負(fù)有一定的責(zé)任，對(duì)于新藥在使用中若因毒副作用對(duì)造成危害，可以追究企業(yè)的責(zé)任和對(duì)患者進(jìn)行賠償。美國(guó)一家大的制藥公司因?yàn)闇p肥藥右旋氛氟拉明導(dǎo)致病人心臟瓣膜器質(zhì)性損害而或賠償上千萬(wàn)美金。美國(guó)FDA也撤回了右旋氛氟拉明的批準(zhǔn)文件。我們國(guó)家是否也可以考慮建立這樣的高額賠償制度。

對(duì)于中藥企業(yè)申報(bào)三類(lèi)中藥保密處方，首要條件是嚴(yán)格的質(zhì)量保證，所用原藥材采用GAP生產(chǎn)，固定中藥材品種、產(chǎn)地和采收期等等，只有這樣才能制定相對(duì)嚴(yán)格的產(chǎn)品指紋圖譜鑒定系統(tǒng)。指紋圖譜可以反映中藥產(chǎn)品的細(xì)微差別，仿制者只要微小的組分或工藝不清楚，都不可能獲得同樣的指紋圖譜系統(tǒng)。這樣有利于查出造假者，能有效的保護(hù)其知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

我國(guó)每年報(bào)批的三類(lèi)中藥有幾百種，但質(zhì)量不高，低水平重復(fù)的多，大部分都是把古方、秘方或老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方拿來(lái)申報(bào)，然后用幾種藥理模型說(shuō)明其主要藥效，再根據(jù)其功能主治設(shè)計(jì)相應(yīng)的病癥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，只要臨床前研究通過(guò)，一般都能獲得批準(zhǔn)，臨床療效不作同類(lèi)藥物療效比較，屬于寬進(jìn)寬出。為了提高我國(guó)中藥新藥研制水平，我們建議中藥新藥的評(píng)審也應(yīng)該學(xué)習(xí)國(guó)外化學(xué)藥物評(píng)審的方式，寬進(jìn)嚴(yán)出。作為中藥新藥把握的尺度應(yīng)該是“安全、有效、質(zhì)量可控，優(yōu)于現(xiàn)有同類(lèi)產(chǎn)品”。在中藥企業(yè)提供了新產(chǎn)品的非常嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系，通過(guò)了安全性檢測(cè)后，藥審部門(mén)應(yīng)該著重對(duì)其臨床療效作嚴(yán)格的評(píng)價(jià)，最后確定是否批準(zhǔn)為新藥。

提高中藥的質(zhì)量水平及保護(hù)好中藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)是中藥現(xiàn)代化及國(guó)際化的基本要求，良好的新藥評(píng)審制度對(duì)我國(guó)中藥新藥研究起到引導(dǎo)作用，中藥企業(yè)需要在中藥新藥療效上下功夫，并且預(yù)先盡可能做好產(chǎn)權(quán)保護(hù)工作，新藥評(píng)審部門(mén)在政策上給予配套支持，相信在新世紀(jì)和加入WTO后，我國(guó)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展將會(huì)有個(gè)長(zhǎng)足的進(jìn)步。