抗膽堿能藥物在慢阻肺治療中占據(jù)重要地位

本報(bào)記者 白毅

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的慢性疾病，由于患病率及死亡率高而受到世界各國(guó)重視，探索新型和更有效的治療方法成為必然趨勢(shì)。近日在貴州省貴陽(yáng)市召開(kāi)的第四屆全國(guó)慢性阻塞性肺疾病學(xué)術(shù)會(huì)議期間，國(guó)內(nèi)COPD治療領(lǐng)域的專家在“2009思力華專家會(huì)”上強(qiáng)調(diào)，臨床上應(yīng)重視長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑，特別是長(zhǎng)效抗膽堿能藥物在COPD治療中的作用，并根據(jù)具體情況，選擇合適的藥物，以使患者受益。

膽堿能機(jī)制在COPD發(fā)病中起重要作用

北京協(xié)和醫(yī)院蔡柏薔教授介紹說(shuō)，COPD是一種進(jìn)行性加重的慢性氣流受限性疾病。氣流受限導(dǎo)致患者呼氣期間氣體過(guò)度滯留肺中，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐量下降、生活質(zhì)量惡化、死亡風(fēng)險(xiǎn)增高等危害。國(guó)家“十五”課題最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)40歲以上人口中，COPD患病率約為8%。據(jù)此估計(jì)全國(guó)有4000萬(wàn)例COPD患者，死亡100萬(wàn)例/年，致殘500～1000萬(wàn)例/年。

目前，常用的COPD治療藥物有支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等。其中，支氣管擴(kuò)張劑已被視為COPD治療的基石。常用的支氣管擴(kuò)張劑包括β2受體激動(dòng)劑（長(zhǎng)效劑型有沙美特羅、福莫特羅等，短效劑型有沙丁胺醇等）、抗膽堿能藥物（長(zhǎng)效劑型有噻托溴銨，短效劑型有異丙托溴銨等）及茶堿類(lèi)藥物，而抗膽堿能藥物是COPD治療中最有效的一類(lèi)支氣管擴(kuò)張劑。

其實(shí)，早在三四百年前，人類(lèi)就已經(jīng)觀察到抗膽堿能藥物具有明顯緩解喘息的作用，并開(kāi)始應(yīng)用抗膽堿能藥物治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫等呼吸系統(tǒng)疾病，且取得了一定的療效。近十余年來(lái)，隨著對(duì)COPD病理生理機(jī)制的進(jìn)一步了解，對(duì)該類(lèi)藥物有了新認(rèn)識(shí)，特別是新型的抗膽堿能藥物臨床藥理作用顯著而全身副作用少，目前已廣泛用于 COPD的臨床治療。近年來(lái)，選擇性抗膽堿能藥物的問(wèn)世將COPD的臨床治療又向前推進(jìn)了一大步。

北京大學(xué)第三醫(yī)院姚婉貞教授在專家會(huì)上作了“抗膽堿能藥物從基礎(chǔ)到臨床”的報(bào)告。她指出，支配氣道的副交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的遞質(zhì)是乙酰膽堿，效應(yīng)器上的受體即為毒蕈堿受體（簡(jiǎn)稱“M受體”）。目前已確定5種M受體亞型（M1、M2、M3、M4和M5），其中，M1、M2和M3這3種受體存在于人的肺組織中?，F(xiàn)有的抗膽堿能藥物包括異丙托溴銨、氧托溴銨和噻托溴銨，系通過(guò)與內(nèi)源性乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Ｍ受體而發(fā)揮療效。她強(qiáng)調(diào)，“COPD患者氣道阻塞最主要的可逆機(jī)制就是膽堿能性氣道收縮，抗膽堿能藥物針對(duì)這一重要可逆因素發(fā)揮了作用。”最近，在有關(guān)COPD相關(guān)的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得了不少進(jìn)展，從而使研發(fā)新的抗膽堿能藥物成為可能。

根據(jù)不同病情特點(diǎn)合理選擇藥物

在COPD的治療中，支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等藥物的應(yīng)用時(shí)機(jī)有何不同？抗膽堿能藥物又有哪些優(yōu)勢(shì)呢？在會(huì)上，不少參會(huì)代表向?qū)＜姨岢鲞@樣的問(wèn)題。廣州呼吸疾病研究所副所長(zhǎng)陳榮昌教授強(qiáng)調(diào)，治療COPD的用藥一定要有循證醫(yī)學(xué)方面的證據(jù)，要根據(jù)藥物的作用機(jī)理和患者的治療反應(yīng)進(jìn)行選擇。

在2008版《慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）指南》及我國(guó)2007版的《慢性阻塞性肺部疾病診治指南》中，將COPD嚴(yán)重程度的分級(jí)按照肺功能分成４級(jí)：I級(jí)(輕度)、Ⅱ級(jí)(中度)、Ⅲ級(jí)(重度)、Ⅳ級(jí)(極重度)。作為目前的主要治療手段，從輕度開(kāi)始，即可按需使用短效支氣管擴(kuò)張劑，而一旦達(dá)到中度，即應(yīng)使用一種或一種以上長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑作為維持治療。COPD患者迷走神經(jīng)張力增高是導(dǎo)致氣道阻塞和氣流受限的主要原因，抗膽堿能藥物能夠通過(guò)抑制迷走神經(jīng)作用而緩解氣道阻塞和氣流受限，并且這一作用隨著氣道口徑的擴(kuò)張而呈幾何級(jí)數(shù)增加。由于這些原因，抗膽堿能藥物是治療COPD最有效的一類(lèi)支氣管擴(kuò)張劑。其中，長(zhǎng)效藥物噻托溴銨優(yōu)于短效藥物如異丙托溴銨和氧托溴銨。“長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑也具有支氣管擴(kuò)張作用，可以和吸入型抗膽堿能藥物聯(lián)合使用，并使兩類(lèi)藥物的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)疊加?！辈贪厮N教授談到，“上述指南中就強(qiáng)調(diào)，聯(lián)合應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑比單獨(dú)使用更有效，能更顯著緩解臨床癥狀、改善肺功能和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。據(jù)他介紹，目前一種長(zhǎng)效抗膽堿能藥物與長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的新型聯(lián)合吸入型藥物正在研發(fā)之中?！?/p>

鑒于COPD氣道炎癥與哮喘氣道炎癥具有截然不同的特征，吸入型糖皮質(zhì)激素在COPD治療領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值遠(yuǎn)不如其在哮喘治療領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值。GOLD指南和中國(guó)指南都明確指出，吸入型糖皮質(zhì)激素僅適用于重度和極重度、且反復(fù)出現(xiàn)急性加重的COPD患者，而且，目前沒(méi)有證據(jù)顯示吸入型糖皮質(zhì)激素會(huì)對(duì)COPD疾病進(jìn)程產(chǎn)生積極影響。近來(lái)，國(guó)內(nèi)包含吸入型糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的聯(lián)合劑型主要包括布地奈德／福莫特羅、氟替卡松／沙美特羅這兩種。基于指南對(duì)于吸入型糖皮質(zhì)激素的治療時(shí)機(jī)的推薦，上述藥物也應(yīng)限制在重度或極重度、且反復(fù)出現(xiàn)劑型加重的COPD患者中使用。會(huì)上，多位專家強(qiáng)調(diào)：“對(duì)COPD患者不推薦長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素治療”。

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持盡早開(kāi)始長(zhǎng)期維持治療

COPD是一種慢性疾病，需要長(zhǎng)期維持用藥和長(zhǎng)期觀察。蔡柏薔教授及陳榮昌教授分別介紹了迄今規(guī)模最大的COPD臨床研究之一——“UPLIFT研究”（噻托溴銨對(duì)肺功能的潛在長(zhǎng)期影響）的總體結(jié)果和亞組分析結(jié)果。長(zhǎng)達(dá)4年的UPLIFT研究，為抗膽堿能藥物噻托溴銨的長(zhǎng)期療效和安全性提供了有力的注腳。

蔡教授談到，具有里程碑意義的UPLIFT研究始于2002年12月，是一項(xiàng)多中心（470個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)）、多國(guó)（37個(gè)國(guó)家）、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的平行分組研究，總共納入5993名COPD患者。患者按1∶1的比例隨機(jī)接受每天1次18微克的噻托溴銨或每天1次安慰劑治療。兩組患者均被允許使用除吸入型抗膽堿能藥物之外的其他所有COPD常用治療藥物，并可根據(jù)醫(yī)生的意見(jiàn)進(jìn)行劑量調(diào)整。除此之外，醫(yī)生還可以根據(jù)具體情況，選擇合適的藥物進(jìn)行組合使用，這也體現(xiàn)了臨床中的日常治療模式。

2008年10月，在歐洲呼吸學(xué)會(huì)年會(huì)上首次公布的UPLIFT研究結(jié)果證實(shí)：噻托溴銨能顯著延緩首次病情惡化的發(fā)生時(shí)間（平均延緩4.1個(gè)月），顯著減少每年COPD急性加重次數(shù)；與對(duì)照組相比，噻托溴銨顯著降低病情急性加重住院風(fēng)險(xiǎn)；圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）提示，噻托溴銨能顯著改善患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量，且這種改善在4年研究期間始終存在。研究期內(nèi)，噻托溴銨組患者肺功能顯著優(yōu)于安慰劑組；在治療期間，噻托溴銨組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降了16%。值得注意的是，噻托溴銨還能顯著降低呼吸道和心臟并發(fā)癥的發(fā)生率，由此再次證實(shí)了其具有良好的臨床安全性。

“UPLIFT研究也改變了我們對(duì)中度COPD的認(rèn)識(shí)”。UPLIFT研究對(duì)象中有46%的中度COPD患者，是迄今為止納入中度COPD患者人數(shù)最多的研究之一。陳榮昌教授介紹說(shuō)，亞組分析結(jié)果提示，中度COPD患者的第一秒用力呼氣容積（FEV1）年下降速率較重度和極重度COPD患者更快。噻托溴銨能顯著改善中度COPD患者的FEV1年下降率，持續(xù)長(zhǎng)期改善肺功能和健康相關(guān)生活質(zhì)量。同時(shí)，能顯著減少中度COPD患者急性加重發(fā)作和急性加重導(dǎo)致的住院風(fēng)險(xiǎn)。這也說(shuō)明了中度是COPD患者接受治療獲益最大的疾病階段。COPD患者應(yīng)盡早開(kāi)始長(zhǎng)期維持治療，從而獲得更大的臨床收益。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院王辰教授總結(jié)說(shuō)，雖然對(duì)COPD的病因并未了解得十分清楚，臨床治療也存在爭(zhēng)議，但作為COPD維持治療的一線基本用藥，以噻托溴銨為代表的長(zhǎng)效抗膽堿能藥物的作用獲得了2008版GOLD指南和新版中國(guó)COPD診治指南的肯定，為臨床用藥提供了又一個(gè)“工具”。而根據(jù)上述臨床指南，包括噻托溴銨在內(nèi)的長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑在COPD達(dá)到中度時(shí)即應(yīng)開(kāi)始應(yīng)用。對(duì)此，蔡柏薔教授強(qiáng)調(diào)：“COPD的早期治療可逆因素多，而如果在不可逆因素占據(jù)重要地位的晚期用藥，療效則會(huì)打折扣，這也是盡早開(kāi)始、并長(zhǎng)期維持規(guī)范治療的意義所在。”