《內(nèi)分泌學(xué)》 甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Hyperthyroidism)

甲狀腺功能亢進(jìn)即甲狀腺機(jī)能過強(qiáng)，簡(jiǎn)稱甲亢。臨床上以基礎(chǔ)代謝率增高，神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，相應(yīng)臟器與組織機(jī)能加強(qiáng)為特征，可伴有甲狀腺腫大。甲亢的病因很復(fù)雜，其原因分類見表6－4－1。

表6－4－1 甲亢的分類

Graves病卵巢性甲狀腺腫（Struma ovarii)新生兒Graves病亞急性甲狀腺炎毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫無痛性和產(chǎn)后甲狀腺炎（Toxic multinodular goitre）胎源性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)散發(fā)性甲狀腺自主功能性腺瘤垂體TSH腺瘤性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥碘致甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)（Jod-Basedow?。┗虼贵w對(duì)甲狀腺激素抵抗外源性甲狀腺功能亢進(jìn)癥甲狀腺癌性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)

甲亢的發(fā)病情況在世界各地不盡相同。在缺碘地區(qū)，毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，散發(fā)性甲狀腺功能自主性腺瘤相對(duì)增多，在高碘地區(qū)Graves病最為多見。而在另一些地區(qū)，亞急性甲狀腺炎和無痛性甲狀腺炎亦不少見。本節(jié)重點(diǎn)講述Graves病。

Graves病具有彌漫性甲狀腺腫伴功能亢進(jìn)，眼癥和脛前粘液性水腫，少數(shù)病人還有甲狀腺性杵狀指。新生兒Graves病是指新生兒的甲亢，其母親常為Graves病患者。

【病因】

Graves病的甲亢和甲狀腺腫大是由于抗甲狀腺刺激性抗體作用于甲狀腺的結(jié)果。這種刺激性抗體有類似的TSH的作用，是一種針對(duì)甲狀腺細(xì)胞豐TSH受體的抗體，并通過腺苷酸環(huán)化酶機(jī)制起作用，因此又稱促甲狀腺激素受體抗體（TRAb），或甲狀腺刺激抗體（TSAb），或甲狀腺刺激性免疫球蛋白（TSI）。這些抗體由于作用時(shí)間較長(zhǎng)持久，又特稱之為長(zhǎng)作用甲狀腺刺激素（Longacting thyroid stimulator,LAST)，是一種7S的IgG分子。在不能檢出LATS的部分Graves′病患者的血清中，還能檢出另一種免疫球蛋白，即LATS與TSH的比較見表6－4－2。

Graves'病的自射 免疫異常還表現(xiàn)在：①甲狀腺與眼球后組織有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)；②甲狀腺組織有IgG、IgM和IgA沉著；③周圍血循環(huán)中淋巴細(xì)胞絕對(duì)值和百分比增高，常伴有淋巴結(jié)、胸腺和脾臟淋巴組織增生；④患者本身或其家屬發(fā)生其他自身免疫性病者常較多見；⑤皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑可緩解Graves病的甲亢與眼征。

Graves病與HLA－A1、B8、DR3、BW40關(guān)系密切，陽性者其易感性與相對(duì)危險(xiǎn)性均增高。精神創(chuàng)傷與高碘食物可促使有Graves病遺傳傾向的個(gè)體出現(xiàn)甲亢，為其重要誘因，但發(fā)病機(jī)理尚未闡明。

表6－4－2　LATS和TSH的比較

LATSTSH來源淋巴細(xì)胞垂體前葉生物作用峰較晚較早結(jié)構(gòu)與分子重量IgG，150000蛋白質(zhì)，約28000活性的抑制抗IgG血清抗TSH血清循環(huán)水平的下降大劑量皮質(zhì)激素甲狀腺激素過量產(chǎn)生抗甲狀腺藥物促甲狀腺激素性腺瘤Graves病垂體對(duì)甲狀腺激素的抵抗

眼征的病因仍不清楚，可能是平行而又不同的免疫機(jī)理起作用。突眼性免疫球蛋白（OIgG）可在2／3具有活動(dòng)性的Graves'眼征的患者血清中檢出，其活性可使魚發(fā)生突眼。OIgG還可直接地針對(duì)脛骨前肌膜的一種或數(shù)種抗原。無突眼的Graves病患者的血清中無OIgG。

【臨床表現(xiàn)】

Graves'病可見于任何年齡，最多見于30～50歲。起病一般緩慢，少數(shù)可在精神刺激或感染等誘因作用下，呈急性起病。老年患者與小兒患者多呈不典型表現(xiàn)。

Graves病的臨床表現(xiàn)可以分為三個(gè)主要方面：①甲主腺異常；②甲狀腺激素增多的;③甲狀腺外的異常表現(xiàn)：（a)眼征；（b)局部的粘膜性水腫和甲狀腺性杵狀指。

一、甲狀腺　Graves'病多有甲狀腺腫大，尤其在女性。一般男性甲狀腺腫大較輕。有進(jìn)甚至不能觸及。甲狀朱腫大多呈彌漫性對(duì)稱性，質(zhì)地柔軟。少數(shù)患者可呈單結(jié)節(jié)或多結(jié)節(jié)性腫大，且不對(duì)稱，有時(shí)甚至難以區(qū)分多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和典型的Graves病甲狀腺腫。甲狀腺的血管征是甲狀腺區(qū)的收縮期細(xì)震顫與收縮期雜音，主要見于重癥患者。甲狀腺雜音應(yīng)注意與某些大血管傳導(dǎo)到頸部的雜音相區(qū)別，如主動(dòng)脈或肺動(dòng)脈狹窄、頸動(dòng)脈狹窄和靜脈瑩瑩音。

二、甲狀腺激素增多的影響

（一）代謝率增高癥群　由于T3、T4增多，使分解代謝增強(qiáng)，氧化磷酸化脫偶聯(lián)，機(jī)體氧耗增加，產(chǎn)熱與散熱失去平衡?；颊吲聼岫嗪?，查體時(shí)可發(fā)現(xiàn)皮膚溫暖潮濕，尤以手掌、足心、臉面、頸胸及腋下較明顯，皮膚因毛細(xì)血管擴(kuò)張而呈現(xiàn)紅潤(rùn)，體表溫度升高，以致可有低熱。高代謝率與產(chǎn)熱過多還可使患者體重銳減，倦怠無力，工作時(shí)注意力煥散，效率減低。過多的甲狀腺激素可促進(jìn)腸道吸收，加還肝糖原分解，故常有餐后尿糖陽性、血糖升高、糖耐量受損；若患者原有糖尿病，則可使糖尿病加重，或使隱性糖尿病變?yōu)榕R床型糖尿病。脂肪的過度氧化與分解，使體脂丟失，且膽固醇合成與轉(zhuǎn)化為膽汁酸增速，排出增多，故常致血膽醇降低。蛋白質(zhì)則因高代的影響而呈現(xiàn)負(fù)氮平衡，以致肌肉等軟組過多的消耗而消瘦軟弱。

（二）胃腸系統(tǒng) 患者消化功能增強(qiáng)，往往食欲亢強(qiáng)，食量與餐次增多，但體重卻明顯減輕。老年患者食欲無明顯增加，甚至減退，并伴隨體重下降，枵呈惡病質(zhì)。少數(shù)年輕患者也可食量明顯增大，而保持體重不變，腸蠕動(dòng)過快，消化吸收不良也可導(dǎo)致腹瀉，便次增多，大便呈糊狀，含較多不消化食物。有時(shí)脂肪消化吸收不良則呈脂肪痢。由于營(yíng)養(yǎng)障礙與過多甲狀腺素的毒性作用，使肝臟輕度腫大，GPT和AKP增高等，偶見黃疸。有時(shí)可伴維生素B缺乏。

（三）心血管系統(tǒng) 由于代謝亢進(jìn)，甲狀腺激素過多的毒性作用，以及心臟血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性增強(qiáng)，患者感心悸氣急，活動(dòng)后加重。老年人可出現(xiàn)心絞痛和心衰癥狀。查體可發(fā)現(xiàn)心動(dòng)過速，每分鐘可至90～130次，睡眠時(shí)脈率仍可每分鐘80次以上，且脈搏洪大有力。血壓可呈收縮性高血壓，可達(dá)22.7KPa(170mmHg）以上，而舒張壓可下降至9.33KPa（70mmHg)以下，脈壓差增大；可見毛細(xì)血管搏動(dòng)，觸診有水沖脈。老年患者可發(fā)生陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，心房撲動(dòng)，心房纖維顫動(dòng)與心力衰竭，年青患者以早搏較為常見。心界可增大，第一心音亢強(qiáng)，心前區(qū)可聞及輕度收縮期雜音，舒張期雜音少見。

（四）神經(jīng)肌肉系統(tǒng) 有以下幾種表現(xiàn)：①慢性甲亢性肌?。╟hronic thyrotoxic myopaty) 較多見，起病緩慢，常累及近側(cè)大肌肉和肩或髖帶肌群，呈進(jìn)行性肌無力，對(duì)新斯的明無效，尿肌酸排泄增高（男性＞456μmol/24h, 女性＞760μ/24h）。肌病與甲亢關(guān)系未明，一般認(rèn)為系肌細(xì)胞線粒體受損，能量代謝障礙所致。近側(cè)大肌肉主要由含線粒體豐富的紅肌組成。②甲亢伴周期性麻痹（thyrotoxicosis associated withperiodic paralysia)多見于東方國(guó)家人種，好發(fā)于年輕男性，發(fā)病迅速，下肢重于上肢，發(fā)作時(shí)可伴隨低鉀血癥。發(fā)病機(jī)理不明，可能和Na－K泵的功能障礙，鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移有關(guān)。③甲亢伴重癥肌無力(thyrotoxicosis associated withmyasthenia gravis)主要累及眼部肌肉，表現(xiàn)為瞼下垂，眼球運(yùn)動(dòng)障礙和復(fù)視，朝輕莫暮重。對(duì)新斯的明有良好反應(yīng)。甲亢和重癥肌無力均屬自身免疫性疾病。④急性甲亢性肌病（acute thyrotoxic myopathy)或甲亢伴急性延髓麻痹罕見、起病急，數(shù)周內(nèi)可發(fā)生言語與吞咽困難，并可導(dǎo)致呼吸肌麻痹，也可與甲亢危象同時(shí)發(fā)生。

除上述特別形式的神經(jīng)肌肉異常外，患者普遍表現(xiàn)肌無力，倦怠，手震顫，腱反射亢強(qiáng)。在兒童可出現(xiàn)舞蹈手足徐動(dòng)癥。

（五）精神系統(tǒng) 易怒，好與人爭(zhēng)吵，神經(jīng)質(zhì)，焦慮，失眠，猜疑等。偶則可出現(xiàn)幻覺，躁狂或抑郁狀態(tài)。

老年人甲亢的臨床表現(xiàn)，多與上述不符，呈不典型表現(xiàn)，應(yīng)予以注意，突出表現(xiàn)為神志淡漠，嗜睡乏力，反應(yīng)遲鈍，明顯消瘦，甚致惡液質(zhì)。癥狀多不典型，有時(shí)僅厭食，腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀，也可能僅有原因不明的心律失常，尤以陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)為多。老年病者可合并心絞痛，心肌梗塞伴心衰。高代謝癥群不明顯，易導(dǎo)致全身各臟器衰竭，并誘發(fā)危象。此類老年人甲亢，稱為隱匿型或逍遙型甲亢，或稱淡漠型甲亢。

三、甲狀腺外的異常

（一）眼征　Graves'病的眼征包括眼瞼浮腫，結(jié)膜刺激，眼球突出，上眼瞼攣縮。上述征象可以單獨(dú)發(fā)生，也可數(shù)種征象同時(shí)出現(xiàn)。其中突眼征可與甲亢同時(shí)發(fā)生，也可在甲亢已被控制，甲狀腺機(jī)能正常甚至甲狀腺機(jī)能減退時(shí)發(fā)生，也可在甲亢前出現(xiàn)，少數(shù)患者行發(fā)生突眼，數(shù)年后才出現(xiàn)甲亢癥。

眼球突出可分為二類，即非浸潤(rùn)性眼與浸潤(rùn)性突眼。非浸潤(rùn)性突眼又稱良性突眼，患者往往無癥狀，僅有眼癥：①眼裂增寬，眼球前突，用眼汗測(cè)定，突眼度一般＜18mm（正常＜16mm），目光有神，少瞬眼；②上眼瞼攣縮，向下看時(shí)上眼瞼不能隨眼球的下轉(zhuǎn)而下移；③眼球內(nèi)側(cè)聚合能力減弱；④向上看時(shí)，前額不起皺紋。上述眼征主要由于交感興奮眼外肌群和上瞼?。∕uller肌）所致，球后壓力改變不一定很大。此類突眼預(yù)后良好，治療效果好。

浸潤(rùn)性突眼又稱惡性突眼，患者常有顯著的眼部癥狀，如怕光，復(fù)視、視力減退、異物感，眼球活動(dòng)度受限，甚至固定。眼球突出較明顯，一般突眼度均＞18mm，而且兩側(cè)可以不對(duì)稱，讀數(shù)差可≥2mm，但很少超過5mm。由于高度突眼，眼瞼不能閉合，結(jié)膜與角膜經(jīng)常暴露，尤以睡眠時(shí)為著，從而引起充血、水腫，進(jìn)而感染，導(dǎo)致結(jié)膜炎、角膜炎、甚至全眼球炎，以致失明。浸潤(rùn)性突眼是由于眼眶內(nèi)容物體積增大，壓力增高所致，主要是由于脂肪增加，肌肉增粗，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，水分和粘多糖含量增加所致。本組突眼對(duì)治療反應(yīng)差，少數(shù)病人的突眼為進(jìn)行性加重，若不給予有效的治療可致失明。

（二）局部的粘液性水腫　約5％的Graves'病患者有局部的粘液性水腫。本征多見于脛骨前，但身體其它部位亦可受累，如面部、足背和腳趾。粘液性水腫區(qū)域的皮膚色澤變深、粗糙，毛孔增粗，呈桔皮狀，汗毛粗糙，皮膚增厚而硬，有時(shí)呈大小不等斑塊樣結(jié)節(jié)，園形或橢園形，棕紅色，高起周圍皮膚。一般無明顯癥狀，有時(shí)有輕度發(fā)癢和燒灼感。病理活檢可見淺層皮膚有粘多糖透明質(zhì)酸沉積，膠元增多，結(jié)締組織纖維化，肥大與吞噬細(xì)胞增多。發(fā)病機(jī)理與自身免疫有關(guān)。

（三）甲狀腺性杵狀指（thyroid acropathy) 男女均可發(fā)生，指端皮膚粗厚，指（趾）。增大，軟組織腫脹，末端指（趾）肥大呈杵狀。X光照片可見指（趾）骨骨膜下新骨形成，此征少見。

【實(shí)驗(yàn)室及其他檢查】

任何可疑的甲亢患者均需進(jìn)一步作至少二項(xiàng)以上的實(shí)驗(yàn)室檢查。檢查的選擇取決于醫(yī)院的設(shè)備與醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。

一、基礎(chǔ)代謝　約85％的患者高于正常范圍（－10～＋15％），其程度與病情相一致。臨床上一般將＋15～＋30％歸為輕型，＋30～60%為中型，＞＋60％為重型。判斷基礎(chǔ)代謝時(shí)，應(yīng)注意下述影響基礎(chǔ)代謝升高的因素、如妊娠、發(fā)燒、心肺功能不全、白血病、惡性腫瘤、情緒、藥物（腎上腺素、麻黃素、咖啡因及氨茶堿等）及代謝紊亂的疾病。臨床上也可用下列公式估計(jì)，方法是禁食12小時(shí)，睡眠8小時(shí)后，清晨空腹，靜臥時(shí)測(cè)脈率、血壓，然后用下列公式計(jì)算，可供參考。

基礎(chǔ)代謝率（％）＝（脈率＋脈壓差）－111

基礎(chǔ)代謝率（％）＝0.75[脈率+（0.74×脈壓差）]－72

二、循環(huán)甲狀激素水平的測(cè)定 目前測(cè)定的方法主要有放射免疫分析法（RIA）與競(jìng)爭(zhēng)性蛋白結(jié)合分析法（competitive protein bindinganalysis CPBA).

（一）血清總甲狀腺激素（TT4）與總?cè)饧紫僭彼幔═T3）　正常人血中T4濃度較T3高30倍，T3、T4絕大部分與血清中蛋白質(zhì)相結(jié)合，游離的極少（游離T4占總T4的0.03～0.05%，游離T3占總3的0.05）。結(jié)合的與游離的T3、T4處于動(dòng)態(tài)平衡。TT4與TT3可以較準(zhǔn)確地反映甲狀腺功能，甲亢時(shí)TT4與TT3均可升高，其中TT3對(duì)診斷甲亢意義較大，若TT4正常，只有TT3升高，可診斷為“T3型甲亢“。正常TT4約為580～1608nmol/L(45～125ng/ml),TT3約為12.3～14pmol/L(0.7～2.1ng/ml)。TT4與TT3的測(cè)定受甲腺結(jié)合球蛋白（TBG）的影響，如妊娠、雌激素、奮乃靜、遺傳性TBG增多癥及病毒性肝炎均可因TBG的增加，而使TT4與TT3亦增高；反之，在腎病綜合癥，嚴(yán)重肝衰竭、活動(dòng)性肢端肥大癥、遺傳性TBG減少、服用強(qiáng)的松或雄激素時(shí)可因TBG減少，使TT4、TT3下低，分析時(shí)必須注意。

（二）血清游離甲狀腺激素（FT4）與游離三碘甲腺原氨酸（FT3）FT4與FT3是甲狀腺激素的生物活性部分，能直接反映甲狀腺功能；不受TBG的影響。正常值，F(xiàn)T4為9.11～25.47pmol/L(7.08～19.79pg/ml)，F(xiàn)T3為3.19～9.15pmol/L(2.08～5.96pg/ml)。

（三）血清反三碘甲腺原氨酸（rT3)　 rT3是存在于正常人血清中的一種無活性的甲腺激素，即3，3’，5’一三碘甲腺原氨酸。其濃度很低，僅為T3的1／5～1／4，正常值為0.559～0.882nmol/L(0.364～0.574ng/ml)。甲亢時(shí)，rT3也升高，rT3/T3比值不變。

三、血中甲狀腺激素濃度的間接測(cè)定

（一）甲狀腺激素結(jié)合試驗(yàn)（THBT）或125I－三碘甲腺原氨酸吸收試驗(yàn)（125I－T3U）血中甲狀腺激素，（T4）絕大部分都與TBG結(jié)合結(jié)合。T3與TBG結(jié)合不及T4牢固，易被后者所取代。T3和TBG結(jié)合的量取決于TBG被T4飽和的程度或未結(jié)合TBG的剩余結(jié)合容量。加入一定量的125I－T3于病人血清中，125I－T3即與血清中TBG剩余結(jié)合容量結(jié)合，未被結(jié)合的呈游離狀態(tài)的125I－T3則可被紅細(xì)胞、樹脂或活性炭等吸附劑所吸附，測(cè)定吸附的游離125I－T3（吸收試驗(yàn)）或測(cè)定血漿TBG結(jié)合125I－T3（結(jié)合試驗(yàn)），就能了解TBG剩余結(jié)合容量，從而間接反映血循環(huán)中T4的濃度。如作吸收試驗(yàn)，125I－T3吸收率在甲亢時(shí)升高；如測(cè)TBG結(jié)合125I－T3的結(jié)合率，甲亢時(shí)則減低。國(guó)內(nèi)125I－T3紅細(xì)胞吸收率，各單位不一，一般正常值為13±4.6%,>17％可診斷甲亢。也可用125I－T3結(jié)合率與正常者的比值，正常值為0.99±0.10,