《醫(yī)院藥學(xué)》 四、藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP)

GMP（good practice the manfacture andquality control of drugs或稱Good Manufacturing）譯為“優(yōu)良的生產(chǎn)”或譯為“藥品生產(chǎn)管理規(guī)范”。它開始是由美國坦普爾大學(xué)6名教授編寫制定的，1963年由美國國會第一次頒布布成為法令。在1969年，第二十二屆世界衛(wèi)生大會的決議要求所有會員國執(zhí)行《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》。后來，在第二十四屆世界衛(wèi)生大會上，又作出決定，現(xiàn)成世界衛(wèi)生組織的理事長繼續(xù)研究上述文件中的規(guī)定，是否切實可行，并向第二十五屆世界衛(wèi)生大會作出報告。據(jù)此，世界衛(wèi)生組織現(xiàn)令其專門設(shè)置的專家委員會負(fù)責(zé)，研究各會員國提出的意見，并草擬一個修正方案。這一方案于1974年分發(fā)全體會員國，隨后收到約四十個國家的答復(fù)。經(jīng)專家委員會再次討論最后于1975年第十一月提出了修改后的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》，1977年第二十八屆世界衛(wèi)生大會討論通過，確定為世界衛(wèi)生組織的法規(guī)。目前世界上已有一百多個國家執(zhí)行GMP。有一些先進(jìn)國家還制訂了本國的GMP，GMP分藥品生產(chǎn)的廠房、設(shè)備，人員、原材料、工藝規(guī)程、生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)控制、監(jiān)控方法、產(chǎn)品包裝、銷售和穩(wěn)定性等章節(jié)。它的基本指導(dǎo)思想是，用全面質(zhì)量管理，保證藥品的安全性、有效性、穩(wěn)定性和品質(zhì)優(yōu)良，它要求藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理不限于分析、化驗、檢查表格，車間檢驗和出廠檢驗等，而是涉及整個生產(chǎn)全過程的進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控措施。

（一）GMP的特點

1、它強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的法律責(zé)任。只要生產(chǎn)藥品就要向衛(wèi)生行政部門登記，就要按GMP要求，接受衛(wèi)生行政部門的監(jiān)督。

2、對影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素有嚴(yán)格要求，強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)人員的業(yè)務(wù)能力、技術(shù)水平和教育。

3、強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)全過程和全面性的質(zhì)量管理。

4、強(qiáng)調(diào)防檢結(jié)合，以防為主。

5、廣泛應(yīng)用數(shù)理統(tǒng)計方法。對抽樣和統(tǒng)計的控制限度作了具體規(guī)定，以保證樣本的代表性，防止造成無根據(jù)的結(jié)論。

6、重視為用戶服務(wù)。要求建立銷售檔案，保證藥品的穩(wěn)定性，制訂有效期，建立申訴檔案。

多年的GMP實施結(jié)果證明，GMP可以把人為事故降低到最小限度，從根本上保證藥品質(zhì)量。

（二）GMP的種類

現(xiàn)行的GMP有三種：一是國際的，如WHO提出的GMP；北歐七國自由貿(mào)易聰明制定的PIC。二是國家級的，如美國、加拿大、澳大利、日本等都有本國的GMP，它由國家制定，由衛(wèi)生行政部門監(jiān)督實施。三是醫(yī)藥工業(yè)界自定的GMP。

WHO推薦的　GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理通用的指南，可使用國家間的投資，合資經(jīng)營的藥品進(jìn)出口貿(mào)易便利，使相互之間的監(jiān)督檢查有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。我國制定GMP后，也便于藥品進(jìn)出口。

（三）國外GMP概要

1、美國坦普爾大學(xué)提出的GMP　坦普爾大學(xué)6位教授指出的全面質(zhì)量管理方案分十五章。第一章定義，第二章成藥，第三章廠房，第四章設(shè)備，第五章人員，第六章原材料，第七章工藝流程與生產(chǎn)記錄，第八章生產(chǎn)和監(jiān)控過程，第九章產(chǎn)品容器，第十章包裝與貼簽，第十一章化驗室管理，第十三章穩(wěn)定性，第十四章制訂有效期，第十五章申訴檔案。

在第一章中，不僅確定了產(chǎn)品種類和名稱，還提出了物料和文件流動的模式示意圖，見圖12-1。

圖12-1 美國GMP物料及文件流動模式圖

2、世界衛(wèi)生組織公布的GMP　世界衛(wèi)生組織（WHO）于1979年在第二十八屆世界衛(wèi)生大會上通過的GMP共分十三章。

第一章概論。其中提到，為保證消費者能獲得高質(zhì)量的藥品，在生產(chǎn)中實行全面管理是十分重要的。生產(chǎn)藥品時決不允許出現(xiàn)任意的操作方式。優(yōu)良的制度應(yīng)被視作通用的準(zhǔn)則。

第二章定義。其中提高藥品、生產(chǎn)、批、批號、留驗、質(zhì)量控制、半成品、起始原料等定義。

第三章人員。其中提到負(fù)責(zé)指導(dǎo)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的專家，應(yīng)具備國家法令規(guī)定的專門訓(xùn)練和經(jīng)驗的資格。他們受的教育應(yīng)包括：化學(xué)；化學(xué)工程學(xué)；微生物學(xué)；藥劑學(xué)和技術(shù)；藥理學(xué)和毒理學(xué)；生物學(xué)和組織學(xué)；其它有關(guān)科學(xué)。除了上面說的專家以外，還應(yīng)有一定數(shù)量的，經(jīng)過技術(shù)訓(xùn)練的人員，來進(jìn)行生產(chǎn)和質(zhì)量控制。

第四章廠房建筑。所有的藥品均應(yīng)在適合條件的廠房建筑里進(jìn)行生產(chǎn)、加工、包裝、貼簽和試驗。其中提到廠房建筑時，要注意與相鄰廠房生產(chǎn)操作的相互影響，要有適當(dāng)?shù)墓ぷ鲌鏊?，防止混藥、防止污染等問題。

第五章設(shè)備。生產(chǎn)用設(shè)備必須適合指定用途，便于進(jìn)行清掃，污染降至最低限度，無菌灌注用的設(shè)備，每隔適當(dāng)階段用微生物學(xué)方法加以核查。生產(chǎn)用的量、衡設(shè)備，每隔一定階段加以校正和核查。

第六章衛(wèi)生。所有廠房均應(yīng)清潔，要求打掃的區(qū)域規(guī)定每次打掃的期限，需要采取的打掃辦法，指定專人負(fù)責(zé)清潔衛(wèi)生工作。在工作區(qū)附近，應(yīng)該有足夠清潔的、通風(fēng)良好的盥洗設(shè)施，包括洗手裝置和更衣室等。

第七章起始原料。藥品生產(chǎn)各個階段所用的一切起始原料都應(yīng)有所庫存，并應(yīng)保存關(guān)于供應(yīng)單位、來源、收貨日期、分析日期、質(zhì)量監(jiān)督部門批準(zhǔn)使用日期和用于生產(chǎn)的日期等。凡是被接受或批準(zhǔn)的起始原料均應(yīng)有妥善和明顯的標(biāo)志。所有無法使用的起始原料均應(yīng)有明顯標(biāo)志，并應(yīng)忙地予以處理或退回供應(yīng)單位。

第八章生產(chǎn)操作。所有生產(chǎn)操作和控制都應(yīng)在專家指導(dǎo)下進(jìn)行。操作要特別注意：清潔工作、設(shè)備容器、污染和混雜的預(yù)防、滅菌操作的特殊要求、抗生素類生產(chǎn)的特殊要求等；對生產(chǎn)人員要求：不能患有傳染病骸身體裸露、表面患有開放性疾病，工作服、鞋帽不能臟污等；對與生產(chǎn)程序有關(guān)文件的制訂、生產(chǎn)批次記錄等。其物料文件流程要求如圖12-1。

第九章標(biāo)簽和包裝。標(biāo)簽和包裝材料，包括說明書在內(nèi)，必須按不同的產(chǎn)品分別儲存和處理，只有經(jīng)過授權(quán)的人員方能接觸這種材料。標(biāo)簽和包裝材料應(yīng)包括書籍發(fā)放數(shù)量、包裝和貼簽后應(yīng)該計數(shù)量。所有已經(jīng)編號而未用的標(biāo)簽應(yīng)全部銷毀。

第十章質(zhì)量監(jiān)控制度。每一個生產(chǎn)單位都應(yīng)有一個質(zhì)量監(jiān)督部門，在有適宜資格的專家指導(dǎo)下進(jìn)行工作，直接對總管理負(fù)責(zé)，而獨立于其它的部門。質(zhì)量監(jiān)督部門必須控制所有的起始原料，監(jiān)查生產(chǎn)操作中有關(guān)質(zhì)量部分，并對藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性實行監(jiān)督。質(zhì)量監(jiān)督部門必須有一個專用的實驗室。

第十一章自檢。為了能嚴(yán)格的與所有生產(chǎn)程序及規(guī)定的控制要求相符合，制藥企業(yè)可考慮指定一個專家或一批專家，負(fù)責(zé)經(jīng)常地對它的整個生產(chǎn)及控制操作進(jìn)行定期檢查。

第十二章發(fā)送記錄。對于已經(jīng)制成的每一批藥品，都應(yīng)保存關(guān)于發(fā)送情況的合適記錄，以便于必要時能迅速而全部地將這批藥品撤回。

第十三章關(guān)于不良反應(yīng)的報告和控訴。關(guān)于用藥后引起損害或不良反應(yīng)的報告，必須送交適當(dāng)?shù)呢?fù)責(zé)人審閱，有關(guān)藥品質(zhì)量的控訴，必須徹底地進(jìn)行查究。如果證明這些控訴確有根據(jù)，應(yīng)盡可能迅速地采取適當(dāng)措施。已經(jīng)采取的措施必須記錄下來，并與原來的控訴一起歸檔。