心血管藥物作用有了新靶點

在日前召開的第十五屆世界藥理學大會上，我國著名藥理學家、哈爾濱醫(yī)科大學校長楊寶峰教授做了有關心血管藥物作用新靶點的研究報告，介紹了他領導的課題組在相關領域所取得的進展，引起與會者濃厚的興趣。

楊寶峰教授的課題組利用膜片鉗、基因鉗、激光共聚焦及分子生物學技術等，清晰地闡述了M3受體的生理功能，并全面系統(tǒng)地揭示了乙酰膽堿受體的各個亞型在心臟的組織分布和細胞分布特點，他們通過實驗首次發(fā)現M3受體亞型耦聯(lián)的一種新的延遲整流性鉀電流（IKM3）具有多種生理功能，與心律失常、心肌缺血損傷、心肌細胞凋亡等病理過程密切相關，可以作為有關藥物的作用靶點，為篩選心血管病新藥提供了新的途徑。

M3R/IKM3是抗心律失常藥物作用新靶點

據楊寶峰介紹，目前抗心律失常藥物的總有效率僅在30％～60％左右。從藥理學專業(yè)角度看，研究心臟離子通道的生理作用、藥理特性及與心律失常的關系，其關鍵技術難題就是如何發(fā)現新的抗心律失常藥物作用的靶點。

課題組分別以結扎大鼠左冠狀動脈前降支所致急性心律失常模型和膜片鉗技術為基礎，觀察M3受體的干預作用及作用機制。結果顯示M3受體阻斷劑4DAMP加重結扎大鼠冠狀動脈前降支所致心律失常，而M3受體激動劑膽堿能明顯對抗其作用。其他亞型受體阻斷劑，M1受體阻斷劑、M2受體阻斷劑和M4受體阻斷劑對結扎大鼠左冠狀動脈前降支所致急性心律失常無影響。在膜片鉗實驗中發(fā)現,膽堿可激活一種延遲整流鉀電流(IKM3),此電流可被M3受體阻斷劑4DAMP明顯抑制。而M1、M2和M4受體阻斷劑對膽堿介導的電流無作用。這些都證明了膽堿通過激動心肌M3受體誘發(fā)IKM3，并在維持心臟離子通道平衡中起重要作用，而M3受體/IKM3是一個新的抗心律失常靶點。

M3受體激動可抗心肌缺血損傷

楊寶峰介紹，課題組通過結扎大鼠左冠狀動脈前降支建立急性心肌缺血模型，給與M3受體激動劑膽堿和阻斷劑4DAMP進行干預，結果發(fā)現缺血前15分鐘靜脈注射膽堿可明顯提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活力，降低丙二醛（MDA）含量，降低心肌梗死面積，減少調亡細胞的數量，并可增加Bcl-2表達，減少Fas表達，而預先5分鐘給與M3阻斷劑則可逆轉膽堿的作用，這些都證實了M3受體激動可以明顯地抗心肌缺血損傷，對心肌細胞損傷具有保護作用。因此M3可能會成為一個新的抗心肌缺氧缺血損傷的新靶點。

M3受體與心肌細胞凋亡有關

楊寶峰介紹，課題組以H2O2誘導大鼠培養(yǎng)心肌細胞損傷模型為基礎，給予M3受體激動劑膽堿和M3受體阻斷劑4DAMP進行干預。末端標記法(TUNEL)行細胞凋亡檢測；WesternBlot蛋白印跡檢測凋亡抑制蛋白Bcl2。結果顯示膽堿可顯著降低H2O2對心肌細胞的損傷，提高心肌細胞存活率,并降低細胞的凋亡率；膽堿可增加凋亡心肌細胞Bcl2的表達；M3受體阻斷劑4DAMP可逆轉膽堿的上述作用。而且，實驗證實，M3受體激動對H2O2誘導的心肌細胞損傷有保護作用，對于缺氧缺血誘導的心肌細胞凋亡同樣具有保護作用。這些都表明M3受體在今后可能會成為治療與心肌細胞凋亡相關疾病重要作用靶點。

楊寶峰在接受記者采訪時指出，目前課題組的研究成果有助于發(fā)現新的抗心律失常藥物，并且會使人們對一些臨床上原有的抗心律失常藥物產生新的評價，但是這些只是最基礎的研究，距離篩選出新的藥物還很遠，還有大量的研究需要做。