半夏瀉心湯及其類方配伍規(guī)律研究

中藥復(fù)方配伍規(guī)律的研究是中醫(yī)藥研究的重大關(guān)鍵問題之一。為探尋中藥復(fù)方及類方中隱含的規(guī)律及知識，以半夏瀉心湯及其類方（生姜瀉心湯、甘草瀉心湯，以下簡稱三方）為模板，分別對三方進行均勻設(shè)計優(yōu)化拆方實驗研究，按照中醫(yī)理論性味拆方實驗研究及分子水平物質(zhì)基礎(chǔ)研究。創(chuàng)建并應(yīng)用“優(yōu)化拆方-數(shù)據(jù)挖掘-知識發(fā)現(xiàn)”（OD-DM-KD）模式，對優(yōu)化拆方實驗資料進行數(shù)據(jù)挖掘。

生物學(xué)基礎(chǔ)實驗研究

半夏瀉心湯是歷代醫(yī)家治療脾胃病的有效復(fù)方，有組方精煉、藥味適中，配伍意義明確、主治病癥清楚、臨床療效確切、實踐經(jīng)驗豐富等特點。現(xiàn)代實驗研究充分證實了其藥理作用，是適合中藥復(fù)方研究的復(fù)方。本研究圍繞胃分泌、胃腸運動、胃保護，以復(fù)方類方的藥味、藥量、藥效為核心，從均勻設(shè)計優(yōu)化拆方、物質(zhì)基礎(chǔ)、性味拆方三個角度設(shè)計實驗，多學(xué)科、多方位協(xié)作攻關(guān)，進行胃腸特定生物學(xué)指標(biāo)的量效關(guān)系研究和物質(zhì)基礎(chǔ)研究。

從藥效角度揭示三瀉心湯不同藥味藥量的配伍規(guī)律

本項研究應(yīng)用均勻設(shè)計法對半夏瀉心湯及其類方優(yōu)化拆方及組方研究，研究不同藥味和劑量配伍對大鼠胃分泌、小鼠胃腸運動的影響。三方優(yōu)化拆方實驗研究結(jié)果表明，不同藥味、藥量配伍對胃分泌、胃腸運動的影響不同，結(jié)果如下。

大棗可以顯著促進胃酸分泌和胃蛋白酶活性，半夏則可以顯著抑制胃酸分泌、降低胃黏液結(jié)合量，黃連在方中可以顯著降低胃黏液結(jié)合量。黨參與大棗配伍后可明顯抑制胃酸分泌，生姜與甘草配伍以后可以顯著提高胃蛋白酶活性，干姜、大棗與半夏配伍以后，則可以顯著增加胃黏液結(jié)合量。

半夏瀉心湯對正常小鼠的胃腸運動無明顯影響，甘草、生姜瀉心湯可以抑制正常小鼠的胃排空，對小腸推進功能無明顯影響。方中黃芩明顯抑制正常小鼠的胃排空,黃芩與黨參配伍后可明顯促進小腸推進功能。

三瀉心湯調(diào)節(jié)胃分泌及胃腸運動的物質(zhì)基礎(chǔ)

應(yīng)用血清藥理學(xué)技術(shù)與分子生物學(xué)技術(shù)，從“藥效—有效成份”闡釋了三方對胃排空、胃腸激素、收縮調(diào)控抑制蛋白、離體平滑肌收縮功能、細胞內(nèi)游離鈣含量的動態(tài)變化，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

半夏瀉心湯、生姜瀉心湯、甘草瀉心湯調(diào)節(jié)胃酸分泌機制：三方調(diào)節(jié)胃酸分泌均與上調(diào)胃壁細胞H+-K+ATPaseα亞基表達有關(guān)。

半夏瀉心湯、生姜瀉心湯、甘草瀉心湯對胃運動的影響存在差異：半夏瀉心湯對胃運動有促進作用；生姜瀉心湯對胃運動有抑制作用；甘草瀉心湯對胃運動有促進趨勢。

半夏瀉心湯、生姜瀉心湯、甘草瀉心湯三方的有效成分差異為：半夏瀉心湯促進胃排空可能與血中小檗堿含量有關(guān)；生姜瀉心湯抑制胃運動的作用可能與血中甘草次酸和黃芩苷有關(guān)；甘草瀉心湯促進胃運動作用可能和血中甘草次酸有關(guān)。

三瀉心湯中三種有效成分對胃竇平滑肌細胞收縮影響不同，各成分之間存在交互作用關(guān)系，甘草次酸對胃竇平滑肌細胞收縮的抑制作用最強，小檗堿和黃芩苷可以減少甘草次酸對胃竇平滑肌細胞的收縮抑制作用。

根據(jù)以上研究，可以看出半夏瀉心湯、生姜瀉心湯、甘草瀉心湯對胃運動影響不同，驗證了一組類方藥味和藥量發(fā)生變化，其有效化學(xué)成分和生物學(xué)作用靶點也相應(yīng)發(fā)生變化，進而為三方功能主治的差異找到了客觀實驗依據(jù)。

半夏瀉心湯及其性味拆方調(diào)節(jié)胃保護機能及其生物學(xué)基礎(chǔ)

為探討半夏瀉心湯的配伍規(guī)律，圍繞其對胃的保護機能，以胃潰瘍?yōu)槟Ｐ?，按照性味組方進行拆方研究。本項研究分為兩部分。第一部分在半夏瀉心湯及其拆方治療消化性潰瘍機理的研究中探討了該方及其拆方的胃保護機能和部分生物學(xué)基礎(chǔ)。第二部分在該方及其拆方治療應(yīng)激性潰瘍機理的研究中進一步探討了其胃保護機能與神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的作用及機制。兩項研究均進行了全方、性味拆方、交互組合的作用及其機制研究。

性味拆方研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘補組藥物在促進潰瘍愈合方面發(fā)揮主要作用，但以全方組效果最佳。研究表明，半夏瀉心湯及其拆方對胃黏膜修復(fù)、胃黏液分泌等多個環(huán)節(jié)均有促進作用，從而起到保護胃黏膜、促進胃潰瘍愈合的作用，進一步研究表明半夏瀉心湯的以上作用與對機體神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的功能活動調(diào)節(jié)有關(guān)。

數(shù)據(jù)挖掘

本研究采用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、模糊推理和關(guān)聯(lián)規(guī)則等來進行數(shù)據(jù)挖掘。通過數(shù)據(jù)挖掘，實現(xiàn)對半夏瀉心湯及其類方的所需藥味、藥量配伍的藥效學(xué)指標(biāo)（胃分泌、胃腸運動）的預(yù)測。應(yīng)用不同藥味、藥量配伍的藥效學(xué)預(yù)測，分析單味藥的藥效、單味藥的量效關(guān)系，并為進一步闡述中醫(yī)復(fù)方配伍規(guī)律提供了支持。

優(yōu)化拆方數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果與性味拆方研究表明，在胃腸運動、胃分泌等方面數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果與性味拆方的結(jié)果具有一致性，本研究揭示了辛開、苦降、甘補作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，研究結(jié)果為以后相關(guān)復(fù)方研究提供了新的思路，同時證實了“OD-DM-KD”模式的有效可行。

本研究以治則治法為中心，以人工智能數(shù)據(jù)挖掘為手段科學(xué)的聯(lián)系了證候和方藥，體現(xiàn)了方證關(guān)聯(lián)的思想，再現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的全過程，有利于中醫(yī)診療的客觀化，為中醫(yī)走向世界奠定了基礎(chǔ)。

小　結(jié)

基于“OD-DM-KD”模式的復(fù)方及其類方配伍規(guī)律研究結(jié)果表明，以臨床療效確切、作用目標(biāo)明確（病、證具體），能夠體現(xiàn)復(fù)方“君、臣、佐、使”配伍規(guī)律的方劑為模板，選擇病理基礎(chǔ)清楚、證型規(guī)范而具體的“病”為對象，從方證關(guān)聯(lián)角度，進行藥味、藥量相關(guān)分析與相關(guān)證候多生物效應(yīng)靶點的分析，特別是君藥的量效分析，揭示中藥配伍與中醫(yī)證候之間的內(nèi)在聯(lián)系，體現(xiàn)“病證結(jié)合、方證關(guān)聯(lián)、理法方藥統(tǒng)一”的系統(tǒng)思想。

該研究結(jié)果，對實現(xiàn)復(fù)方配伍理論現(xiàn)代化、提高臨床辨證用藥的規(guī)范化具有普遍指導(dǎo)意義，并初步奠定研制現(xiàn)代新型復(fù)方的基石，最終實現(xiàn)了通過給定藥味劑量預(yù)測相關(guān)現(xiàn)代生物學(xué)指標(biāo)變化的目標(biāo)，為重組新復(fù)方提供依據(jù)，更好地指導(dǎo)了臨床用藥。